综述：死亡细胞和细胞尸体的信号与调节功能

《Communications Biology》：The signaling and regulatory functions of dying cells and cell corpses

　　

每天在生理和病理条件下有大量细胞死亡，然而死亡细胞和细胞尸体不仅仅是被动的终点。越来越多的证据表明，它们在死亡程序执行、信号释放或暴露、尸体处理以及邻近细胞和吞噬细胞的反应过程中，主动塑造其微环境。研究人员在此总结了死亡细胞和细胞尸体的六大主要作用：促进组织更新和重塑、支持邻近细胞存活、介导细胞间通讯、提供代谢底物并重塑吞噬细胞代谢、促进尸体识别和清除，以及调节免疫应答。总体而言，它们为理解细胞死亡和确定治疗机会提供了更广泛的框架。

论文主体部分围绕死亡细胞和细胞尸体的功能展开，依次概括以下内容：

**死亡细胞在健康生理和疾病中的作用**：死亡细胞的生物效应主要由执行期或膜通透化后释放的信号和细胞内成分介导，作为释放者和接收者。释放的物质取决于细胞类型和死亡模式。接收者包括巨噬细胞、上皮细胞、肿瘤细胞等。死亡细胞的功能被归纳为六大类。

**凋亡细胞在上皮更新和组织重塑中的作用**：凋亡细胞通过挤压（cell extrusion）维持上皮细胞数量和屏障完整性。caspase激活后，凋亡细胞经历E-钙黏蛋白切割和微管降解，释放鞘氨醇-1-磷酸（S1P），激活邻近细胞S1P₂受体，通过ROCK介导的p115 RhoGEF重组肌动蛋白和微管，形成肌动蛋白环收缩导致挤出。机械敏感通道Piezo1在拥挤时触发挤压，挤压后局部张力激活ERK和YAP信号促进补偿性增殖。在果蝇中，凋亡细胞通过EGFR信号激活干细胞分裂，即凋亡诱导增殖（AiP）。AiP也促进非上皮组织再生如肝脏，但在肿瘤中可能促进血管生成。

**凋亡相关信号促进邻近细胞存活**：凋亡细胞释放小分子激活邻近细胞ERK信号，抑制caspase激活，保护细胞免于凋亡。ERK脉冲和同步Akt脉冲维持上皮稳态。在果蝇翅成虫盘中，存活细胞通过ERK磷酸化抑制促凋亡蛋白Hid，获得暂时性抗死亡能力，称为Mahakali效应。

**凋亡小体介导细胞间通讯**：凋亡小体（ApoBDs）大小50–5000 nm，含有蛋白质、DNA、RNA等，通过“eat-me”信号促进清除，并作为运输载体参与循环系统调节远处细胞。例如，胸腺细胞来源的ApoBDs含有核蛋白和热休克蛋白90（HSP90），影响T细胞成熟；淋巴母细胞ApoBDs含有组蛋白和核糖核蛋白La/SSB，调节免疫反应；ApoBDs可转移基因组DNA导致受体细胞表观遗传重编程；microRNA-126富集的ApoBDs转移至内皮细胞，诱导C-X-C基序趋化因子12（CXCL12）表达，促进组织修复。

**细胞尸体的代谢功能与清除**：巨噬细胞吞噬细胞尸体后，将尸体物质转化为代谢衍生物提供能量。胆固醇经溶酶体酸性脂肪酶（LAL）水解酯化，释放能量并促进连续摄取；过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和肝X受体（LXRs）上调ABCA1等促进外排和吞噬。脂肪酸通过β-氧化增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），升高白介素-10（IL-10）发挥抗炎作用；resolvin D1（RvD1）通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）促进脂肪酸氧化。谷氨酰胺经谷氨酰胺酶1（GLS1）介导进入苹果酸-天冬氨酸穿梭补充三羧酸（TCA）循环，产生α-酮戊二酸通过JMJD3促进M2极化；精氨酸和鸟氨酸通过精氨酸酶1（Arg1）和鸟氨酸脱羧酶（ODC）转化为腐胺，增强Rac1活化促进内吞。葡萄糖通过SLC2A1（GLUT1）摄取，转向有氧糖酵解，支持骨架重排和持续吞噬；乳酸通过SLC16A1输出促进M2极化。核苷酸经DNase2a水解后激活DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK），通过mTORC2磷酸化Akt，促进非炎性巨噬细胞增殖；Myc转录因子参与该过程。

**死亡细胞来源的信号促进细胞尸体清除**：凋亡细胞通过Panx1通道释放代谢物（AMP、GMP、肌酸、亚精胺、甘油-3-磷酸、ATP），使巨噬细胞偏向抗炎M2表型。“find-me”信号包括核苷酸、C-X3-C基序配体1（CX3CL1）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和S1P。LPC结合G2A受体，通过MyD88-PI3K-AKT通路诱导迁移；S1P结合S1PR1，通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和促红细胞生成素（EPO）-PPARγ促进清除；核苷酸通过P2Y₂受体激活ERK1/2。“eat-me”信号主要是磷脂酰丝氨酸（PtdSer），通过直接受体（如CD300b、BAI1、TIM4、Stabilin-2）或间接通过桥接分子生长停滞特异性蛋白6（Gas6）/蛋白S（Pros1）与TAM受体、以及乳球表皮生长因子8（MFG-E8）与α_vβ₃/α_vβ₅整合素结合，激活Rac1促进肌动蛋白聚合形成吞噬杯内化。

**疾病微环境中死亡细胞和细胞尸体的免疫调节作用**：死亡细胞在炎症和肿瘤微环境中与免疫细胞互动。化疗、放疗等引起肿瘤细胞死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括ATP、膜联蛋白A1（ANXA1）、钙网蛋白（CALR）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和I型干扰素（IFN-I）。ATP通过P2RX7激活树突细胞炎症小体，驱动γδT细胞产生IL-17。ANXA1促进树突细胞归巢，CALR暴露促进抗原摄取，HMGB1结合Toll样受体4（TLR4）起佐剂作用。细胞死亡方式决定免疫效果：坏死和焦亡释放DAMPs激活抗肿瘤免疫，铁死亡不能，凋亡通常产生免疫抑制。

**疾病中的治疗靶向策略**：分为三种策略：阻断或促进死亡信号、直接利用或模拟信号、增强细胞响应。例如，抗神经损伤诱导蛋白1（NINJ1）抗体阻断膜破裂；奥沙利铂促进免疫原性死亡；凋亡小体miR-126促进血管保护；代谢物缓解关节炎炎症；CD47阻断抗体增强肿瘤清除。炎症治疗中，靶向GSDMD、RIPK3/MLKL、TNF-α。自身免疫病治疗中，靶向B细胞、TNF-α、BAFF、JAK。肿瘤治疗中，诱导凋亡、焦亡、坏死性凋亡；使用Venetoclax抑制BCL-2；二甲双胍诱导焦亡；纳米颗粒诱导多种死亡。抗感染治疗中，增强焦亡清除病原体，但需避免坏死性凋亡加重损伤。

**讨论**：当前研究受限于技术限制，如准确区分死亡细胞与尸体需要高分辨率原位检测、单细胞和空间多组学、实时谱系追踪。从四个层面理解功能：单细胞水平由死亡模态和反馈机制决定；多细胞和组织层面积累负担和清除效率影响结构稳定和炎症；局部微环境水平死亡细胞对邻近细胞的非自主作用；机体水平平衡死亡和清除维持稳态。死亡细胞和细胞尸体是动态信号实体，需进一步研究信号产生、传播和解决机制以促进精准治疗。