基于基因依赖性的靶向癌症治疗疗效推断

《Nature Communications》：Gene dependency-informed inference of response to targeted cancer therapies

　　

摘要

靶向治疗（如小分子抑制剂）通过阻断对癌细胞生存至关重要的蛋白质来发挥作用，然而基于组学的药物敏感性建模往往缺乏机制层面的解释。我们提出了FORGE（Response and Gene Essentiality的因子分解，即响应与基因必要性的因子分解）这一联合矩阵分解框架，该框架能够同时模拟药物反应和靶基因依赖性，从而实现基于生物学特征的治疗组分层。FORGE根据基础基因表达情况计算出“效益得分”以评估治疗潜力。在对厄洛替尼（erlotinib）敏感的未知细胞系中，FORGE在预测基因依赖性和IC₅₀（药物半抑制浓度）方面表现出高一致性（分别为0.69和0.62）；通过效益得分分层后发现，不同分组的基因依赖性增强而IC₅₀降低。与单一任务建模方法相比，联合建模显著提升了预测性能，并增强了基因水平效应之间的一致性（p = 0.039）。在独立数据集上的验证表明，较高的效益得分与患者来源的异种移植瘤消退以及Tahoe-100M数据集中预测的药物敏感性相关。进一步的功能分析揭示了影响药物敏感性的基因调控网络。