精神分裂症中线粒体功能障碍的新机制：复合体I亚基NDUFV2的mRNA转运受到其假基因NDUFV2P1的抑制

《Schizophrenia》：A new mechanism underlying mitochondrial dysfunction in schizophrenia – attenuated mRNA transport of the complex I subunit NDUFV2 by its pseudogene NDUFV2P1

　　

摘要

尽管精神分裂症（SZ）的病因尚不清楚，但越来越多的证据表明线粒体功能障碍（尤其是呼吸链中的复合物I及其关键的自由电子清除亚基NDUFV2）可能是导致SZ患者出现神经和行为障碍的原因之一。我们最近的研究表明，NDUFV2的假基因（NDUFV2P1）可能在NDUFV2功能缺陷中起作用。在这里，我们描述了一种机制，通过这种机制NDUFV2P1会负调控SZ来源的淋巴细胞系（SZ-LCLs）中NDUFV2 mRNA的运输及其蛋白水平。我们发现SZ患者死后大脑前额叶皮层（SZ-FCX）样本以及所有研究的SZ-LCLs亚细胞组分中NDUFV2P1的转录水平均升高。然而，与健康受试者来源的LCLs（CTL-LCLs）相比，SZ-FCX及所有细胞组分（核除外）中的NDUFV2水平均降低，这表明其核输出功能受损。同时，我们观察到NDUFV2P1的水平升高，但NDUFV2与核mRNA输出关键蛋白NXF1的结合能力下降。在CTL-LCLs中过表达NDUFV2P1会模拟SZ状态，导致NDUFV2水平及其与NXF1的结合能力降低。对这两种mRNA相互作用的分析显示，大多数RNA结合蛋白（RBPs）在SZ-LCLs中的结合模式与CTL-LCLs相反。对差异结合的RBP进行通路富集分析后，发现了NDUFV2和NDUFV2P1可能干扰的其他位点，包括与核糖体、剪接体及RNA运输相关的RBP。这项研究揭示了一种新的机制：NDUFV2P1会干扰参与调节NDUFV2从核转运到线粒体结合核糖体的RBP。虽然还需要进一步验证来证实这一机制，但这些发现强调了NDUFV2P1在调节SZ患者线粒体功能及能量代谢方面的潜在作用。