全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)联合三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病后的正常预期寿命

《Leukemia》：Normal life expectancy after all-trans retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia

　　

： 致编辑：急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是血液肿瘤学中治疗转变最显著的疾病之一。全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)可诱导白血病早幼粒细胞终末分化，三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)可促进PML::RARA融合蛋白降解并清除白血病干细胞，ATRA与ATO联合的无化疗方案已成为大多数APL患者的一线首选治疗。尽管ATRA/ATO治疗患者的长期存活率优异，但完成治疗后幸存者是否可获得与一般人群相当的预期寿命(life expectancy)尚未得到明确证实。研究人员通过分析GIMEMA APL0406试验和APL0618观察性研究中接受ATRA/ATO一线治疗的APL患者死亡模式，将观察到的死亡数与年龄、性别及地区匹配的意大利参考人群的预期死亡数进行比较。研究共纳入249例低中危APL患者（APL0406试验ATRA/ATO组129例，APL0618队列120例），随访期间共记录4例死亡，与基于意大利国家统计局(ISTAT)生命表推算的预期死亡数3.95例基本吻合。合并队列的标准化死亡比(standardized mortality ratio, SMR)为1.01(95%CI: 0.27–2.59)，APL0406队列SMR为0.89(95%CI: 0.10–3.22)，APL0618队列SMR为1.17(95%CI: 0.14–4.21)，均提示死亡率模式与匹配的一般人群无差异。研究人员得出结论：完成ATRA/ATO一线治疗的APL患者总体死亡率与同龄、同性、同地区一般人群预期死亡率基本一致，无 detectable 额外死亡风险，有望获得等同于非血液恶性肿瘤人群的长期预后及正常预期寿命；改善APL整体预后的关键在于降低起病初期由致命性凝血病导致的早期死亡(early death)。

全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(ATO)一线治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)患者可达正常预期寿命——基于GIMEMA APL0406随机试验与APL0618真实世界队列的长期生存分析解读

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelogenous leukemia, APL，亦作acute promyelocytic leukemia，均指伴PML::RARA融合基因的急性髓系白血病M3型)曾是最凶险的急性白血病亚型，以起病急骤及严重凝血功能障碍致高早期病死率为特征。蒽环类化疗的应用提高了短期缓解率，但存在明显治疗相关毒性及复发风险。全反式维甲酸(ATRA)通过靶向PML::RARA融合癌蛋白诱导白血病早幼粒细胞终末分化，奠定了分化治疗(differentiation therapy)的基础；三氧化二砷(ATO)则促进PML::RARA融合蛋白降解并清除白血病干细胞，两者具协同作用。Lo?Coco等2013年研究及后续Harmony APL项目、APOLLO试验证实，ATRA联合ATO的无化疗方案在低中危及高危APL中均优于ATRA联合化疗，成为一线标准治疗，且患者生活质量更优。然而，即便长期生存率令人鼓舞，已完成ATRA/ATO治疗并持续缓解的APL幸存者是否拥有与普通人群等同的预期寿命(life expectancy)，尚缺乏大样本对照证据。此研究即旨在回答该问题。

研究人员采用两项GIMEMA（Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto，意大利成人血液肿瘤研究组）队列：① APL0406国际随机对照试验(NCT00482833)中分配至试验组（ATRA+ATO无化疗）的非高危APL患者；② APL0618前瞻性观察性研究(NCT03751917)中接受标准ATRA+ATO一线治疗的连续APL患者（含日常临床实践病例）。纳入标准：新诊断APL、分子学确认PML::RARA融合基因阳性、完成既定ATRA/ATO诱导+巩固治疗。排除未完成方案或中途更改方案者。总人群按年龄、性别及意大利三大地理分区（北部、中部、南部/岛屿）分层，随访时间从治疗结束起至死亡或末次随访。预期死亡数依据意大利国家统计局(ISTAT)提供的同期同龄、同性、同居住大区年龄别性别死亡率，以间接标化法计算人年(person?years)及对应期望死亡数。观察死亡数与期望死亡数的比值即为标准化死亡比(standardized mortality ratio, SMR)，95%置信区间采用适用于低事件数的泊松(Poisson)近似法计算。

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研究背景与目的

如上所述，APL经ATRA/ATO无化疗方案治愈率高，但"治愈后寿命是否恢复正常"存疑。本文即验证ATRA/ATO治疗后长期幸存者的全因死亡率是否与匹配一般人群相同。

研究对象与队列

共纳入249例患者：APL0406试验ATRA/ATO组129例（2007–2013年入组），APL0618观察队列120例（2019–2023年入组）；男119例，女130例，中位年龄50岁；北部117例、中部38例、南部或岛屿94例；APL0406中位随访5.6年，APL0618中位随访2.8年。

主要终点与分析方法

主要终点为观察死亡数与意大利匹配参考人群预期死亡数之比——标准化死亡比(SMR)。随访自治疗结束开始，预期死亡数由ISTAT生命表按每例患者累积人年与相应年龄?性别?地区别死亡率推算，SMR=观察死亡数/预期死亡数，CI按Poisson方法给出。

结果

APL0406队列发生2例死亡（1例结直肠癌、1例感染），复发2例（分别在第22、27个月）；APL0618队列发生2例死亡（1例出血、1例肺癌），复发1例（第14个月）。整体观察死亡4例，预期死亡3.95例。APL0406的SMR=0.89(95%CI: 0.10–3.22)；APL0618的SMR=1.17(95%CI: 0.14–4.21)；合并分析SMR=1.01(95%CI: 0.27–2.59)。各SMR及其置信区间均包含1，表明ATRA/ATO完成治疗并持续缓解的APL患者长期全因死亡率与普通人群无统计学差异，未见额外晚期死亡风险。

讨论与结论翻译

本研究表明，接受一线ATRA/ATO治疗并完成方案的APL患者，其总体死亡率与年龄、性别、地区匹配的一般意大利人群所预期的死亡率基本相同（合并SMR=1.01），提示此类长期幸存者未出现可测量的额外死亡风险，其预期寿命及长期预后可与无血液系统恶性肿瘤的同龄普通人群相当。尽管受死亡例数少致置信区间较宽的限制，但两独立队列结果一致、方法标化严谨且与已有生活质量数据吻合，支持结论可靠性。与其他白血病亚型幸存者存在继发恶性肿瘤、心血管毒性等晚期效应不同，ATRA/ATO疗法相关迟发毒性极小。当前改善APL总体疗效的主要障碍仍为早期诊断前或ATRA启动延迟所致的早期死亡(early death)，未来应聚焦于快速识别APL、疑似即尽早给予ATRA及优化支持治疗。综上，现代ATRA/ATO一线方案不仅可治愈APL，还能使患者恢复正常的预期寿命。

（注：原始文献为刊载于《Leukemia》2020年对APL0406的长期随访更新及2026年本通讯/信件形式分析，结合引文语境，本研究本身为对该两组GIMEMA研究的合并长期死亡率标化分析。）