结核分枝杆菌中的IDH-PPARγ相互作用抑制GPX4活性，从而诱导巨噬细胞的铁死亡（ferroptosis），并维持持续性的感染状态

《Nature Communications》：Mycobacterium tuberculosis IDH-PPARγ interaction suppresses GPX4 to drive macrophage ferroptosis and sustain persistent infection

　　

摘要

结核分枝杆菌（M.tb）在感染过程中会主动重新编程宿主的脂质代谢；然而，其背后的机制仍不甚明了。M.tb如何操控巨噬细胞的脂质代谢以诱导脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis），从而实现细菌的持续存在，这仍然是一个基本问题。通过单细胞RNA测序和蛋白质组学研究，我们发现M.tb感染会显著上调巨噬细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达。从机制上看，M.tb的异柠檬酸脱氢酶（IDH）与PPARγ相互作用，并抑制其通过蛋白酶体进行降解。升高的PPARγ水平通过招募NCOR/SMRT核心抑制复合体到Gpx4启动子区域，从而抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）的表达，导致感染巨噬细胞中的脂质过氧化和铁死亡加剧。在小鼠实验中，PPARγ基因敲除或药物抑制能够减轻肺部炎症和M.tb负担，恢复Gpx4的表达，并提高巨噬细胞的存活率。我们的研究揭示了M.tb利用IDH-PPARγ轴来诱导铁死亡并维持持续感染的机制，为通过破坏这一相互作用来治疗结核病提供了潜在的治疗靶点。