遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性中血清神经丝轻链、GFAP及外周蛋白作为生物标志物的评估

《Scientific Reports》：Evaluation of serum neurofilament light chain, GFAP, and peripherin as biomarkers in hereditary transthyretin amyloidosis

　　

早期诊断和准确监测疾病进展对于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）的及时治疗干预至关重要。神经丝轻链（NfL）已成为跨神经退行性疾病中神经轴突损伤的敏感生物标志物。本研究旨在调查ATTRV30M淀粉样变患者及症状前基因携带者的血清NfL、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和外周蛋白（PRPH）水平，并与对照组进行比较。研究人员使用常规市售ELISA平台分析34例ATTRV30M患者、17例症状前ATTRV30M携带者及35例对照者的血清样本，定量NfL、GFAP和PRPH浓度。结果显示，ATTRV30M患者的血清NfL（sNfL）水平较对照组显著升高（3倍，p = 0.0005），且比症状前ATTRV30M携带者高1.6倍。症状前携带者与对照组之间未观察到显著差异。多发性神经病残疾（PND）评分＞I的患者sNfL浓度高于PND I患者（p = 0.0007）。血清GFAP和PRPH水平在各研究组间无显著差异。结果表明，血清NfL是评估ATTRV30M淀粉样变性早期症状性疾病及监测疾病进展的有前景的非侵入性生物标志物。相比之下，sGFAP和sPRPH在此背景下的诊断效用有限。

论文解读：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性中血清神经丝轻链、GFAP及外周蛋白作为生物标志物的评估

研究背景与意义

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）基因变异引起的罕见多系统疾病，以错误折叠TTR蛋白在器官和组织中细胞外沉积为特征，常表现为周围神经病变和心脏受累。其中ATTRV30M（p.Val50Met）是瑞典人群常见的致病变异。早期诊断是防止不可逆神经损伤的关键，但目前临床金标准——神经传导研究（NCS）和肌电图（EMG）——存在有创、耗时、早期敏感性不足等局限。因此，寻找微创、灵敏的疾病监测生物标志物具有重要临床意义。本研究发表于《Scientific Reports》，旨在评估血清神经丝轻链（sNfL）、胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）及外周蛋白（sPRPH）在ATTRV30M患者、症状前携带者及对照组中的表现，以明确其作为神经轴突损伤标志物的价值。

主要关键技术方法

研究人员采用病例-对照设计，纳入86名参与者：34例确诊ATTRV30M患者、17例症状前ATTRV30M携带者及35例年龄性别匹配的对照者。所有患者诊断依据TTR基因测序、刚果红染色皮下脂肪组织活检及^99mTc-DPD（二磷酸盐）闪烁扫描评估心脏淀粉样变。所有血清样本于疾病修饰治疗前采集。研究人员使用常规酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测sNfL（UmanDiagnostics）、sGFAP（Invitrogen）和sPRPH（Bioss），微孔板读数450 nm，采用非参数统计方法（Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验）分析组间差异，并以多发性神经病残疾（PND）评分分层评估疾病严重程度。

研究结果

研究人群特征

共分析86例样本，患者中位采样年龄62.4岁，症状前携带者55.7岁，对照60.7岁，组间年龄性别无显著差异。91.2%患者以神经系统症状起病，74%伴胃肠表现，62%合并心肌病。19例为PND I期，15例为PND II–III期。部分患者根据淀粉样前体蛋白Western blot分为A型（混合全长与片段化TTR）与B型（仅全长TTR）纤维。

血清NfL水平

ATTRV30M患者sNfL水平较对照组升高约3倍（p = 0.0005），较症状前携带者高1.6倍（无统计学显著性）。症状前携带者与对照无显著差异。PND > I期患者sNfL显著高于PND I期（p = 0.0007）。A型与B型纤维患者间无差异，新诊断与长期病程患者亦无差异，但早期（PND I）患者已高于症状前携带者。

血清GFAP水平

sGFAP在患者、症状前携带者及对照间无显著差异，也不随纤维类型、PND分期或病程长短变化。

血清PRPH水平

sPRPH同样在各组间无显著差异，不受纤维类型、PND分期或疾病持续时间影响。

讨论总结与结论翻译

研究人员指出，sNfL升高反映ATTRv中轴突变性程度，从症状前到早期（PND I）再到进展期（PND > I）呈阶梯式上升，支持其作为动态疾病严重度标志物的潜力。sNfL在早期症状期已高于对照，提示轴突损伤在临床表现明显前已开始。与既往研究一致，sNfL更敏感反映进行性脑周神经轴索损伤而非疾病特异性病理。

sGFAP作为星形胶质细胞标志，主要关联中枢神经系统（CNS）损伤；外周神经系统无典型星形胶质细胞，非髓鞘化施万细胞伤后GFAP上调有限，故sGFAP在ATTRv中未显差异。作者提及与Plantone等使用单分子阵列（Simoa）超敏法的结果差异，可能源于方法学灵敏度、队列异质性及潜在无症状软脑膜淀粉样沉积的CNS激活。

sPRPH作为周围神经元III型中间丝，在急性神经病（如吉兰–巴雷综合征）中特异升高，但ATTRv为慢性低度轴索丢失，循环PRPH可能低于常规ELISA检测限或被快速清除；与Simoa研究差异同样可能与 assay灵敏度及疾病动力学有关。

综合来看，sNfL在ATTRv中组织特异性与释放动力学更匹配，sGFAP与sPRPH在此病中诊断效用有限。未来可探索多分析物面板（联合髓鞘相关蛋白如PMP22片段、MBP等）并结合定量神经生理与影像数据。

研究结论翻译

总之，血清神经丝轻链（sNfL）是遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性中敏感且动态的轴突变性生物标志物。其在各疾病阶段的升高及与神经病变严重度的相关性表明，sNfL有助于客观评估疾病严重度与进展。相比之下，sGFAP和sPRPH未显示显著组间差异，可能反映其组织特异性和释放动力学特征。虽然sNfL具有明显的临床应用前景，但仍需更大队列的纵向研究来确定预后界值，并评估其对新兴疾病修饰治疗的反应敏感性。