《British Journal of Cancer》：Real-world outcomes of immunotherapy in advanced NSCLC patients with comorbidities
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摘要：背景：合并症在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中常见，但由于临床试验中代表性有限，其对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）时代全身抗癌治疗（syst
摘要：背景：合并症在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中常见，但由于临床试验中代表性有限，其对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）时代全身抗癌治疗（systemic anti-cancer treatment, SACT）及生存的影响尚不清楚。方法：这项全国性基于注册表的研究纳入了ICI引入前后确诊的9178例IIIB–IV期NSCLC患者。采用Kaplan–Meier法和多变量Cox模型计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。结果：常见合并症包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD：22%）、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD：21%）、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D：10%）和风湿性及肌肉骨骼疾病（rheumatic and musculoskeletal disease, RMD：6%）。伴合并症患者接受SACT的可能性较低。ICI引入后，各合并症组的SACT使用率均有所上升，2年总生存期（overall survival, OS）改善达3倍。CVD患者接受ICI单药治疗的2年OS优于ICI联合化疗（38% vs 22%）。CVD、T2D和RMD患者接受ICI联合化疗时，与无相应合并症患者相比死亡风险更高（CVD：HR = 1.36 [95% CI 1.07–1.73]；T2D：HR = 1.33 [95% CI 0.99–1.78]；RMD：HR = 1.38 [95% CI 0.97–1.95]）。结论：ICI引入后伴合并症患者的生存有所改善，但获益因合并症类型和治疗方式而异，支持制定更个体化的治疗策略。
本文对发表于《British Journal of Cancer》的论文《Real-world outcomes of immunotherapy in advanced NSCLC patients with comorbidities》进行解读与总结。
研究背景方面，过去十年免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）改变了无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗格局，但其对脆弱人群——即伴合并症（comorbidity）患者——的疗效与安全性仍不明确。多数晚期NSCLC患者确诊时至少伴一种常见合并症（如心血管疾病CVD、慢性阻塞性肺疾病COPD、2型糖尿病T2D等），而关键临床试验系统性排除此类患者，导致循证依据匮乏。合并症可通过增加治疗相关毒性、降低耐受性及影响治疗决策而影响结局，且不同合并症与不同治疗手段（化疗 vs ICI单药 vs ICI联合化疗）间的交互作用知之甚少。因此，研究人员开展这项全国性、基于人群的真实世界研究，旨在明确合并症如何影响晚期NSCLC患者在ICI引入前后的治疗模式及总生存期（overall survival, OS），为个体化治疗提供依据。
为开展研究，研究人员利用挪威五个全国性登记数据库（挪威癌症登记处Cancer Registry of Norway含INSPIRE治疗库、挪威患者登记处Norwegian Patient Registry、挪威处方药数据库Norwegian Prescription Database、死因登记处及挪威统计局），回顾性纳入2012–2021年确诊的不可切除IIIB–IV期NSCLC（除外小细胞肺癌、EGFR/ALK驱动突变阳性及根治性治疗者）共9178例，其中4672例接受符合指南的全身抗癌治疗（systemic anti-cancer treatment, SACT）构成SACT队列。合并症（CVD、COPD、T2D、风湿性及肌肉骨骼疾病RMD）依据诊断前两年内住院记录及对应处方药（ATC编码）确认；Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）由ICD-10编码计算。治疗分前ICI时代（2012–2016，铂双药化疗）与后ICI时代（2017–2021，PD-L1≥50%予帕博利珠单抗pembrolizumab单药，2019年起非鳞癌不论PD-L1予帕博利珠单抗+铂类化疗，2020年扩展至鳞癌）。主要终点为OS，用Kaplan–Meier法估算，多变量Cox比例风险模型校正年龄、性别、组织学、教育程度、分期、多合并症、ECOG PS（仅ICI组）及PD-L1表达后计算HR及95% CI，敏感性分析限定年龄＜80岁且ECOG PS＜2。
研究结果如下：
Changes in treatment patterns and survival following ICI introduction (overall cohort)：ICI引入后，整体队列接受任何SACT的比例从52%升至57%；各合并症亚组亦上升（COPD 45%→51%，CVD 38%→45%，T2D 43%→48%，RMD 40%→50%）。SACT接受者的2年OS整体提高2.1倍，合并症组中T2D提高3.0倍、CVD 2.9倍、COPD 2.8倍、RMD 2.4倍；未接受SACT者无此生存获益，提示生存改善主要归因于ICI的应用与可及性扩大。
How patients with comorbidities responded to different SACT regimens compared to patients without these conditions (SACT cohort)：在SACT队列中，ICI单药及ICI联合化疗的2年OS（35%和28%）均高于化疗时代（12%和17%）。CVD患者ICI单药2年OS达38%，显著高于ICI联合化疗的22%。COPD患者ICI单药与联合化疗2年OS分别为33%和32%，均优于化疗时代。T2D患者ICI单药和联合化疗2年OS分别为29%和24%，亦优于化疗。RMD患者各治疗模式2年OS相近（化疗24%、ICI单药23%、联合20%），但均较化疗时代（10%）提升。
Effect of comorbidity (vs not having comorbidity) on survival by treatment type：校正混杂因素后，化疗时代CVD使患者死亡风险显著升高（HR=1.22, 95% CI 1.07–1.38）；ICI单药治疗时CVD不影响死亡风险（HR=0.97, 95% CI 0.77–1.21）；但ICI联合化疗时CVD显著升高死亡风险（HR=1.36, 95% CI 1.07–1.73）。T2D和RMD在ICI联合化疗时呈死亡风险升高趋势（HR分别为1.33和1.38，95% CI跨1）。COPD患者在ICI联合化疗时死亡风险反而低于无COPD者（HR=0.78, 95% CI 0.63–0.97）。敏感性分析结果一致。
讨论部分总结：研究人员指出本研究首次在全国性真实世界数据中系统比较各主要合并症在ICI前/后时代的治疗模式与生存差异。ICI引入使伴合并症患者SACT可及性增加，且2年OS相对获益甚至超过总体队列，证实ICI拓宽了传统认为不适合SACT人群的治疗机会。不同合并症对预见的生存影响因治疗方案而异——CVD患者应避免ICI+化疗联用而优先考虑ICI单药；COPD患者联合治疗亦可获得良好生存且较无COPD者预后更好，可能与慢性炎症状态致肿瘤突变负荷升高有关；T2D及RMD患者接受ICI联合化疗时需警惕潜在更高死亡风险，RMD因潜在免疫相关不良事件及可能联用免疫抑制剂而影响ICI疗效。局限性含观察性设计无法完全排除未测混杂（合并症严重程度、吸烟状况、免疫相关不良事件等），且PD-L1与ECOG PS仅后ICI时代有记录。
结论部分翻译：伴合并症的晚期NSCLC患者在ICI引入后总生存期得以改善，其相对获益超过总体队列，反映此类患者在ICI前时代预后较差。上述发现表明ICI扩大了既往被认为不符合SACT条件患者的治疗机会。然而生存获益因合并症类型及治疗模式而异，强调基于个体合并症特征制定更 tailored（个体化）治疗策略的重要性。尚需进一步研究以优化ICI在此临床异质人群中的应用。
