绝经前后年龄男性和女性的西酞普兰血清浓度

《Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology》：Citalopram serum concentrations in men and women of pre- and post-menopausal age

　　

背景：目前，尽管已有证据表明(艾司)西酞普兰((es)citalopram)的药代动力学、耐受性和治疗反应存在性别相关差异，但性别和生殖生命周期尚未被纳入其处方指南。研究设计与方法：研究人员调查了性别和估计生殖生命周期（绝经前与绝经后；采用51岁年龄截断值）对西酞普兰血清浓度和去甲西酞普兰/西酞普兰比值（norcitalopram:citalopram ratio）的影响。共分析了1729个西酞普兰血清浓度测量值和1541个去甲西酞普兰/西酞普兰比值，采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）和预定义成对对比。结果：女性平均西酞普兰血清浓度比男性高38%（p<0.001），去甲西酞普兰/西酞普兰比值低9%（p<0.001）。性别差异在绝经前阶段（年龄≤51岁）最为显著，女性西酞普兰血清浓度比同龄男性高56%（p<0.001），去甲西酞普兰/西酞普兰比值低17%（p<0.001）。51岁后，差异减小，女性西酞普兰血清浓度比男性高23%（p=0.009），去甲西酞普兰/西酞普兰比值无显著性别差异（p=0.622）。结论：这些发现表明存在生殖生命周期特异性的性别差异，可能归因于绝经前女性雌激素相关的CYP_2C19（细胞色素P450 2C19）和CYP_1A2（细胞色素P450 1A2）活性降低。研究结果提示，性别和生殖生命周期显著影响(艾司)西酞普兰的药代动力学，可能影响耐受性、安全性和治疗反应。

论文解读文章

研究背景：西酞普兰（citalopram）是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），广泛应用于抑郁症治疗。当前美国食品药品监督管理局（FDA）和荷兰精神病学协会（NVvP）的指南推荐标准剂量，并根据患者反应、年龄、肝功能和CYP_2C19（细胞色素P450 2C19）基因型进行剂量调整，但并未考虑性别或女性生殖生命周期。已有证据显示(艾司)西酞普兰在药代动力学、疗效和耐受性方面存在性别差异：女性剂量校正后的血清浓度比男性高25%–29%，且抗抑郁反应更佳，尤其在绝经前年龄段；与此同时，更高的血药浓度也增加了不良反应风险，例如在一项研究中，SSRI相关的20种不良反应中有16种在女性中的报告频率更高。绝经期以循环雌激素下降约90%为特征，而雌激素已知可降低CYP_2C19和CYP_1A2（细胞色素P450 1A2）的活性，这两种酶正是西酞普兰代谢的关键酶。因此，研究人员假设绝经前女性因雌激素介导的代谢减慢而表现出更高的血清浓度和更低的去甲西酞普兰/西酞普兰比值，而绝经后这种差异可能减弱或消失。现有研究虽然报告了性别差异，但尚未明确这种差异是否取决于绝经状态。

研究问题与目的：本研究旨在利用真实世界的大样本数据，调查性别和估计绝经状态（以51岁为年龄截断值）对西酞普兰血清浓度和去甲西酞普兰/西酞普兰比值的影响，从而确定是否存在性别差异、该差异是否与西酞普兰向去甲西酞普兰的酶促转化有关、以及是否依赖于绝经状态。

研究人员开展的研究与结论：研究人员从荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）的实验室信息系统（GLIMS）数据库中收集了2016年1月至2024年10月期间的西酞普兰和去甲西酞普兰血清浓度数据。在排除年龄<18岁、疑似过量、浓度低于定量下限以及使用影响西酞普兰代谢的合并用药（如度洛西汀、帕罗西汀等）的样本后，共纳入1729份血清样本（来自1378名成年患者，其中63.3%为女性）。去甲西酞普兰/西酞普兰比值分析使用了1541份样本，剂量分析使用了来自MOPHAR队列的475份样本。采用线性混合效应模型（LMEM）分析，以性别和估计绝经状态（≤51岁为绝经前，>51岁为绝经后）为固定效应，参与者为随机截距，并预设四个对比组。主要发现：女性平均西酞普兰血清浓度比男性高38%（p<0.001），去甲西酞普兰/西酞普兰比值低9%（p<0.001）。年龄≤51岁女性与同龄男性相比，血清浓度高56%（p<0.001），比值低17%（p<0.001）；年龄>51岁后，差异缩小为血清浓度高23%（p=0.009），比值无显著差异（p=0.622）。剂量分析显示男女处方剂量相似，平均每日剂量在22 mg左右，排除了剂量差异作为混杂因素的可能。结论认为性别和生殖生命周期显著影响(艾司)西酞普兰药代动力学，尤其绝经前女性可能因雌激素相关的CYP_2C19和/或CYP_1A2活性降低而达到更高血清浓度，这提示在处方时需考虑这些因素以优化耐受性、安全性和疗效。

重要意义：该研究首次在大样本真实世界数据中证实了生殖生命周期特异性性别差异的存在，为现行处方指南忽略性别和绝经状态提供了修正依据。研究发表在《Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology》上。

主要关键的技术方法（250字以内）：研究人员从荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）的GLIMS数据库中收集了2016年至2024年间的西酞普兰及其代谢物去甲西酞普兰的血清浓度数据，共1729份血清样本来自1378名成年患者（63.3%女性）。排除年龄<18岁、疑似过量、浓度低于定量下限（LLOQ，5 μg/L）以及使用可能影响代谢的合并用药的样本。以51岁作为绝经状态的替代指标（≤51岁为绝经前，>51岁为绝经后）。血清浓度采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MSMS）测定。统计分析采用线性混合效应模型（LMEM），以血清浓度或比值为因变量，参与者为随机截距，性别和估计绝经状态为固定效应，年龄（周）为协变量，并进行预先定义的成对对比。剂量数据来源于MOPHAR队列，采用相同模型分析。

研究结果（保留每个小标题，简要说明通过什么研究得出什么结论）：

**3.1 患者与样本**：通过GLIMS数据库纳入1729份血清样本，来自1378名患者（63.3%女性）。平均年龄为48岁（SD 17），男女相同。1541份样本用于比值分析，475份样本用于剂量分析。表1展示了患者特征及平均血清浓度、比值和剂量。

**3.2 西酞普兰血清浓度**：LMEM分析显示，女性总体血清浓度比男性高38%（估计值=24.59，CI=12.89~36.29，p<0.001）。对比分析显示，≤51岁女性比同龄男性高56%（p<0.001）；>51岁女性比同龄男性高23%（p=0.009）。男女内部不同年龄组之间无显著差异（p>0.05）。该结果直接来自LMEM对比分析。

**3.3 去甲西酞普兰/西酞普兰比值**：性别与估计绝经状态存在显著交互作用（估计值=0.059，p=0.024）。女性比值总体比男性低9%（p<0.001）。≤51岁女性比值比同龄男性低17%（p<0.001）；>51岁女性比值与同龄男性相似（p=0.622）。结果同样来自LMEM对比分析。

**3.4 (艾司)西酞普兰剂量**：MOPHAR队列中男女处方剂量相似（估计值=1.86，p=0.150），不同年龄组间也无差异（p=0.826）。平均日剂量在21.28~22.76 mg之间。这排除了剂量差异对血清浓度差异的贡献。

讨论部分总结：本研究发现平均女性西酞普兰血清浓度比男性高38%，比值低9%，且差异在绝经前（≤51岁）最为显著（血清浓度高56%，比值低17%），51岁后差异缩小。这一模式支持雌激素通过抑制CYP_2C19和/或CYP_1A2活性来降低(艾司)西酞普兰代谢的假说。研究中未发现绝经前与绝经后女性之间的显著差异，研究人员认为这可能反映了衰老（降低肝功能，增加浓度）与绝经（去除雌激素抑制，增强代谢）的相反效应相互抵消。在男性中，衰老导致血清浓度上升和比值下降的清晰模式。剂量数据相似，表明观察到的差异并非由处方剂量差异导致。研究人员强调，绝经前女性以标准剂量治疗时可能达到极高血清浓度，增加不良反应风险，提示需要更频繁的治疗药物监测（TDM）并考虑降低起始剂量。同时，由于CYP_2C19和CYP_1A2参与多种药物代谢，这一绝经效应可能不限于(艾司)西酞普兰。

研究结论翻译（原文Conclusion部分）：西酞普兰女性血清浓度显著高于男性，在绝经前年龄组（≤51岁）差异最为显著。去甲西酞普兰/西酞普兰比值在绝经前女性中比同龄男性低17%，但51岁后与男性相当。这些发现至少部分反映了雌激素相关的CYP_2C19和/或CYP_1A2活性降低。在处方西酞普兰时考虑性别和女性生殖生命周期可能对优化女性耐受性、安全性和疗效十分重要。尤其是绝经前女性可能以标准剂量达到高血清浓度，从而易于发生不良反应。由于CYP_2C19和CYP_1A2参与许多药物的代谢，绝经对血清浓度的影响可能不仅限于(艾司)西酞普兰。更频繁的治疗药物监测（TDM）以及明确这些性别和绝经相关效应是否反映在(艾司)西酞普兰有效性和耐受性中，将有助于确定绝经前女性是否需要较低剂量，从而最终优化女性的(艾司)西酞普兰治疗。