综述：淋巴系统清除功能受损：大脑衰老与神经退行性疾病发病机制之间的关联机制

《Ageing Research Reviews》：Impaired Glymphatic Clearance as a Mechanistic Link Between Brain Aging and Neurodegenerative Disease Pathogenesis

　　

阿比达·汗（Abida Khan）|阿卜杜拉·R·阿尔扎赫拉尼（Abdullah R. Alzahrani）|齐亚·乌尔·雷赫曼（Zia Ur Rehman）|尼拉姆·辛格拉（Neelam Singla）|法伊亚兹·沙基尔（Faiyaz Shakeel）|亚希亚·哈桑·阿里（Yahia Hassan Ali）|因蒂萨尔·卡米尔·赛义德（Intisar Kamil Saeed）|莫赫德·伊姆兰（Mohd Imran）

沙特阿拉伯北部边境大学健康研究中心，阿拉尔（Arar）73213

摘要

血管周围淋巴系统促进了脑脊液与细胞间液（CSF-ISF）的交换以及大分子的清除，是维持大脑稳态的重要因素，但其功能会随年龄增长而下降。星形胶质细胞的生物学特性、血管的完整性以及与年龄相关的脑血管动态变化会干扰星形胶质细胞足突上水通道AQP4的极化，从而降低易聚集蛋白质（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白）的清除效率。实验研究表明，衰老会导致脑脊液流入量减少和溶质清除效率降低；人类神经影像学研究也表明淋巴运输功能会逐渐退化，这与病理蛋白的积累和认知功能障碍有关。淋巴功能障碍在阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的发病机制中起着关键作用，同时也在其他与年龄相关的疾病（如小血管性疾病、创伤性脑损伤和神经炎症性疾病）中观察到类似现象。新证据表明，通过干预某些衰老相关过程（包括睡眠调节、心血管健康、星形胶质细胞与血管的耦合以及AQP4极化的药物调控），可以恢复淋巴系统的功能。本文将淋巴功能障碍视为大脑衰老的一个基本且可改变的后果，这对预防神经退行性疾病和支持健康认知衰老具有重要意义。

引言

大脑衰老伴随着代谢废物的积累和易聚集蛋白质的沉积，这些生物学变化增加了患神经退行性疾病的风险（Abdolmaleky和Zhou，2023年）。直到最近，控制脑内废物清除的生理机制和解剖途径仍不明确。淋巴系统的发现为理解大脑稳态提供了新的视角——这是一种促进脑脊液与细胞间液交换并清除大分子的血管周围系统（Ding等人，2023年）。初步的体内双光子成像研究显示，蛛网膜下腔脑脊液通过动脉周围的空间进入脑实质，并通过静脉周围途径排出，这一过程由星形胶质细胞足突上的AQP4水通道介导（Iliff等人，2012年）。

与具有传统淋巴引流系统的外周器官不同，中枢神经系统（CNS）长期以来被认为是一个缺乏有序废物清除途径的免疫特权区域，主要依赖细胞内降解和血脑屏障（BBB）的转运。然而，血管周围脑脊液的流入及脑脊液与细胞间液的交换机制的发现挑战了这一观点，证明了存在一种对细胞间溶质具有清除作用的对流途径（Iliff等人，2012年）。Harrison等人进一步表明，在阿尔茨海默病模型中，淋巴系统功能的障碍会改变tau蛋白的清除情况（Harrison等人，2020年）。Cui等人发现，AQP4表达减少会加剧小鼠体内α-突触核蛋白的病理沉积、多巴胺能神经元的丢失和运动功能障碍，这支持了淋巴系统/AQP4清除功能障碍在突触核蛋白病进展中的作用（Cui等人，2021年）。实验研究还证实，AQP4的基因缺失会降低脑实质中的溶质清除能力。最近使用Aqp4?/?和Snta1?/?小鼠（这些小鼠的血管周围/足突区域AQP4表达受损）的研究表明，AQP4的表达及其极化都对细胞外溶质的清除至关重要（Bojarskaite等人，2024年）。观察到淋巴活动具有明显的昼夜节律性，睡眠期间清除速度加快，这可能是由于细胞间空间体积增加所致（Xie等人，2013年）。

衰老对淋巴系统和功能的影响是多方面的且有害的，包括AQP4极化的受损、动脉硬化导致血流脉动性降低、血管周围空间的形态重塑以及血脑屏障（BBB）的功能逐渐衰退。老年小鼠脑实质中的脑脊液流入量和注射的β-淀粉样蛋白的清除效率比年轻小鼠低约40%，这可能是由于血管周围AQP4发生去极化所致（Kress等人，2014年）。这种与年龄相关的淋巴系统损伤为病理蛋白的积累创造了条件，从而在生理衰老与神经退行性疾病易感性之间建立了机制联系。非侵入性的MRI测量结果显示，具有神经退行性疾病遗传风险因素和前驱症状的个体的淋巴系统功能存在进行性障碍（Chen等人，2025年）。

蛋白质过度产生与年龄、细胞应激及其清除能力之间的相互作用是神经退行性疾病发展的关键脆弱因素。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白的积累不仅反映了其产生的增加，还表明清除机制存在严重缺陷，其中淋巴系统功能障碍起着核心作用（Rajmohan和Reddy，2017年）。同样，在帕金森病及相关突触核蛋白病中，淋巴系统对错误折叠的α-突触核蛋白的清除能力受损也会促进其聚集和传播（Lopes等人，2025年）。除了经典的蛋白质病外，淋巴系统功能障碍在血管性认知障碍、创伤性脑损伤后遗症和神经炎症性疾病中也越来越受到重视，表明清除功能障碍是多种神经退行性疾病的共同机制（Tang等人，2022年；Wang等人，2024年；Lee等人，2008年）。

尽管在定义淋巴系统的解剖结构和功能方面取得了显著进展，但仍存在许多知识空白。这些空白包括对AQP4极化分子调控机制的全面理解不足、不同区域清除能力的异质性、淋巴系统退化与疾病发展之间的时间关联，以及将临床前发现转化为实际可行方法的挑战。本文从分子、细胞、系统层面和临床角度全面评估了大脑衰老过程中的淋巴系统清除功能障碍。特别是讨论了与年龄相关的淋巴系统结构和功能变化、大型神经退行性疾病中的特异性病理指标以及转化医学问题。研究表明，淋巴系统功能障碍是大脑衰老的一个可调控因素，未来研究可以利用这一发现将清除生物学原理转化为预防和治疗与年龄相关的神经退行性疾病的干预措施。

章节摘录

与年龄相关的淋巴系统功能变化

生理性大脑衰老表现为血管周围血流受阻、星形胶质细胞AQP4的组织结构受损、睡眠依赖的清除功能下降以及下游淋巴引流受阻，而非单一缺陷。体内淋巴系统路径的研究表明，脑脊液通过动脉周围途径进入脑实质，并通过静脉周围途径清除β-淀粉样蛋白等物质。

阿尔茨海默病

与年龄相关的脑内废物清除系统功能障碍被认为是阿尔茨海默病（AD）发病的根本原因，越来越多的证据表明淋巴系统功能障碍是导致蛋白质沉积的关键因素。AQP4介导的水分运输障碍是影响细胞间溶质清除并促进神经毒性蛋白质积累的关键年龄相关过程。淋巴系统功能障碍并非孤立现象，而是与阿尔茨海默病的多种病理特征密切相关。

当前和新兴的干预措施

将淋巴系统功能障碍视为与年龄相关的神经退行性疾病的致病机制，激发了人们对于恢复或保持脑内废物清除能力的疗法的兴趣。也有证据表明，多种干预策略（如优化睡眠、改善生活方式、控制心血管风险因素以及调节对衰老敏感的通路）具有潜在效果；然而，这些干预措施的实际效果仍需进一步验证。

结论与展望

本文结合实验和临床数据表明，AQP4依赖的淋巴系统清除功能障碍是导致阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、创伤性脑损伤和炎症性神经病变的常见年龄相关过程。淋巴系统结构和功能的逐渐破坏，包括AQP4极化的丧失、动脉脉动性的降低、血管周围空间的扩大以及脑脊液与细胞间液交换能力的下降，都是这些疾病的发展机制。

未引用的参考文献

(Bojarskaite等人，2024年；Da Mesquita等人，2018年；Premi等人，2024年；Senatorov等人，2019年)

资助

无

CRediT作者贡献声明

阿比达·汗（Abida Khan）：概念提出、研究设计、初稿撰写。阿卜杜拉·R·阿尔扎赫拉尼（Abdullah R. Alzahrani）：方法学设计、审稿与编辑。齐亚·乌尔·雷赫曼（Zia Ur Rehman）：数据分析、审稿与编辑。尼拉姆·辛格拉（Neelam Singla）：数据管理、审稿与编辑。法伊亚兹·沙基尔（Faiyaz Shakeel）：项目监督、资源协调。亚希亚·哈桑·阿里（Yahia Hassan Ali）：数据验证与可视化。因蒂萨尔·卡米尔·赛义德（Intisar Kamil Saeed）：研究设计、数据管理。莫赫德·伊姆兰（Mohd Imran）：概念提出、项目监督、项目管理、审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢沙特阿拉伯北部边境大学通过项目编号（NBU-CRP-2026-2043）对本研究的支持。

数据可用性声明

本研究未创建或分析新的数据。因此，本文不适用数据共享规定。