综述：肝转移微环境中的PCSK9：从胆固醇稳态到肿瘤微环境的重塑

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：PCSK9 in the Liver Metastatic Niche: From Cholesterol Homeostasis to Tumor Microenvironment reprogramming

　　

作者：安德·马丁（Ander Martin）、海伦娜·加西亚·加西亚（Helena García García）、伊拉切·巴尼亚雷斯（Iratxe Ba?ares）、阿卜杜勒-马吉德·卡提布（Abdel-Majid Khatib）、伊克尔·巴迪奥拉（Iker Badiola）

法国波尔多大学，波尔多肿瘤学研究所（BRIC）-UMR1312

摘要

肝脏转移是癌症死亡的主要原因之一，这不仅受到肿瘤内在特性的影响，还受到肝脏肿瘤微环境动态重编程的驱动。蛋白酶亚家族中的枯草杆菌蛋白酶/凯辛酶9型（PCSK9）通常以其在胆固醇代谢中的作用而闻名，最近被证实是这一过程的关键调节因子。除了维持肝细胞脂质稳态外，PCSK9还影响多种驻肝细胞和浸润细胞群体，包括窦状内皮细胞、肝星形细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，这些细胞共同促进了免疫逃逸、血管生成重塑、血管劫持以及转移进展。最近的临床前证据表明，PCSK9通过限制MHC I类抗原的表达、削弱CD8? T细胞的浸润和细胞毒性功能，并在肝脏微环境中促进免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞的发展，从而抑制抗肿瘤免疫。同时，PCSK9还增强了内皮细胞的激活和血管劫持能力，使得肝脏转移对抗血管生成疗法产生抗性。

本文综合了目前关于PCSK9在肝脏转移微环境调节中的研究进展，强调了其在代谢、血管和免疫轴上的多效性作用。我们进一步讨论了针对PCSK9的新治疗策略，包括已获临床批准的单克隆抗体、基于siRNA的方法以及专为肝脏内细胞特异性调控设计的下一代纳米粒子递送系统。这些发现将PCSK9定位为连接胆固醇稳态与转移微环境形成的核心代谢-免疫节点。通过精准递送平台靶向PCSK9，有望增强抗肿瘤免疫、克服治疗耐药性，并改善肝脏转移和原发性肝癌的预后。

引言

如今，癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一，而转移是导致癌症相关死亡的主要因素（Bray等人，2024年）。在所有转移微环境中，肝脏是最常受影响的器官，这与其独特的解剖结构、代谢功能和独特的免疫学特征有关（Vidal-Vanaclocha，2011年）。越来越多的证据表明，肝脏微环境在肝脏转移的起始、存活和进展中起着关键作用（Tsilimigras等人，2021年）。

这种微环境由多种驻肝细胞组成，包括肝脏窦状内皮细胞（LSECs）、肝星形细胞（HSCs）和库普弗细胞（KCs），以及浸润的免疫细胞，如单核细胞、自然杀伤（NK）细胞和淋巴细胞。这些细胞共同构成了一个动态生态系统，既可能抑制也可能促进转移生长（Vidal-Vanaclocha，2008年）。最近的研究表明，将这种微环境从促肿瘤状态转变为抗肿瘤状态可能为控制转移进展提供重要的治疗机会（Chen等人，2025年）。

在这种背景下，蛋白酶亚家族中的枯草杆菌蛋白酶/凯辛酶9型（PCSK9）被证明是肝脏肿瘤微环境的一个潜在重要调节因子。尽管PCSK9主要在肝脏中表达，并以其在胆固醇代谢中的作用而闻名，但其功能远不止于此。PCSK9不仅参与调节肿瘤细胞的增殖、迁移和适应，还影响多种癌症中微环境细胞类型的生物学行为（Hsu等人，2024a）。

本综述旨在探讨PCSK9在肿瘤肝脏微环境中的作用机制，这是一个日益受到科学关注的领域。我们讨论了它在主要驻肝细胞和浸润细胞群体中的已知作用，并强调了其作为潜在治疗靶点的重要性，特别是其在对抗肝脏微环境向促肿瘤表型转变方面的作用，同时考虑了可能的新治疗方法。我们将特别关注肝脏肿瘤微环境发挥关键作用的不同肿瘤类型，包括肝细胞癌（HCC）和由多种原发性肿瘤引起的肝脏转移。

章节摘录

PCSK9：从胆固醇代谢到肿瘤微环境调节

PCSK9是一种在血液中广泛存在的蛋白质，尽管其主要产生部位是肝脏。现有证据表明，肝细胞是循环PCSK9的主要来源，其主要生理作用是通过促进低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解来调节细胞内胆固醇水平（Seidah和Prat，2022年）。

除了这一经典的代谢功能外，PCSK9在癌症生物学中的作用也越来越受到关注。特别是在胰腺癌中...

针对PCSK9的治疗策略

最初为高胆固醇血症开发的PCSK9靶向治疗，由于其在肿瘤免疫和微环境调节中的新作用而逐渐受到肿瘤学领域的关注。除了已获批准的系统性单克隆抗体和肝细胞特异性siRNA方法外，靶向递送技术的进步为调节癌症和转移微环境中的PCSK9信号传导提供了新的机会（图2）。

结论与未来展望

PCSK9已被证实是肝脏肿瘤微环境的潜在调节因子，它既影响驻肝细胞也影响浸润细胞。除了其在胆固醇代谢中的经典作用外，PCSK9还可能通过调节CD8? T细胞活性和巨噬细胞极化来促进免疫逃逸，并可能通过肝脏窦状内皮细胞驱动血管生成重塑，在结直肠癌和胰腺癌中促进转移进展。临床前研究表明...

综述的批判性观点与范围

尽管人们对蛋白酶亚家族中的枯草杆菌蛋白酶/凯辛酶9型（PCSK9）在肿瘤学中的兴趣日益增加，但大多数现有综述都是从广泛的、跨肿瘤的角度来探讨其作用，通常关注肿瘤细胞的内在效应或其在新癌症免疫疗法中的重要性。相比之下，本综述采用了以微环境和器官特异性为中心的观点，将PCSK9定位为肝脏转移微环境中的潜在调节节点，而不仅仅是...

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢SGIker服务团队（UPV/EHU）的里卡多·安德拉德（Ricardo Andrade）和亚历克斯·迪埃兹（Alex Díez），以及波尔多大学成像中心（BIC）的技术人员。本工作得到了巴斯克政府（IT1751-22项目）、Euskampus基金会、新阿基坦大区、法国国家抗癌联盟、Bergonie基金会、法国国家健康与医学研究院（INSERM）和巴斯克大学提供的博士奖学金的支持。

**安德·马丁（Ander Martin）**：拥有圣塞巴斯蒂安大学细胞生物学和病理生理学博士学位，以及巴斯克大学生物医学研究博士学位。他的研究重点是细胞生物学、肝脏转移和肝脏肿瘤微环境的调节，特别关注PCSK9介导的代谢和免疫过程。