营养与健康所丁秋蓉研究组合作发现尿酸调控肠道脂质吸收，推动肥胖进展

　　

6月3日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究组联合中国科学院上海药物研究所谢岑团队、南京医科大学第三附属医院（常州二院）汤黎明团队以及南京大学医学院附属鼓楼医院江春平团队在Cell Host & Microbe期刊上在线发表了题为“Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis”的研究论文。该研究重新定义了尿酸的功能，指出其可作为肝脏来源的内分泌调节因子，通过肝-肠相互作用重塑肠道微生态，从而促进膳食脂质的吸收与肥胖的发生，并为同时靶向治疗肥胖和高尿酸血症提供了全新策略。

从进化角度看，相比于大多数哺乳动物，人类及部分非人灵长类在进化过程中丢失了尿酸氧化酶基因(Uricase)，导致血清尿酸水平显著升高（例如人类血清尿酸水平约为小鼠的十倍），形成了独特的高尿酸微环境。在食物匮乏的远古时代，这种高尿酸特征可能是一种生存优势，主动参与了能量的摄取与储存。

然而在现代社会，高尿酸血症与肥胖、代谢综合征长期呈现高度临床相关性。但长期以来，医学界普遍认为尿酸仅是嘌呤代谢的终末产物，或肥胖发生后的伴随性生物标志物，缺乏其直接驱动肥胖发生的决定性机制证据。

研究团队基于临床队列分析发现，人群血清尿酸水平与肠道膳食脂质吸收能力呈显著正相关。随后，研究人员结合多种动物模型，证实降低肝脏尿酸合成能够显著抑制小鼠的膳食脂质吸收，使其对高脂饮食诱导的肥胖产生明显抵抗。进一步研究表明，肝脏生成的尿酸经血液循环进入肠道后，会特异性干扰约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的细胞壁肽聚糖合成，从而抑制其生长。研究发现，约氏乳杆菌通过合成苯乳酸（phenyllactic acid, PLA）抑制肠道PPARα信号通路，降低脂肪酸转运蛋白的表达。当尿酸升高导致约氏乳杆菌减少时，肠道内PLA水平随之下降，对PPARα信号的抑制作用被解除，膳食脂质吸收加速，最终促进肥胖。

此外，研究团队还鉴定出组蛋白乙酰转移酶TIP60是调控肝脏尿酸合成的核心因子，并评估了其治疗潜力。通过脂质纳米颗粒递送靶向Tip60的siRNA干预肥胖小鼠，可以有效抑制肝脏尿酸生成、恢复约氏乳杆菌丰度，并显著改善代谢异常。

综上所述，该研究将尿酸从传统的嘌呤代谢终末产物，重新定义为调控肠道脂质吸收的肝脏内分泌信号，首次明确尿酸是肥胖的主动驱动因子，为高尿酸血症与肥胖的临床共治提供了关键依据和有效靶点，具有重要的临床转化价值。

中国科学院上海营养与健康研究所田程副研究员、中国科学院上海药物研究所郭小珍副研究员为该论文共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、常州第二人民医院汤黎明教授以及南京鼓楼医院江春平教授、中国科学院上海营养与健康研究所田程副研究员为该论文共同通讯作者。

该研究得到了科技部国家科技重大专项、国家自然科学基金委等多个项目的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台的支持。研究同时得到了武汉大学殷昊教授、中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员、香港城市大学尹慧勇教授的大力协助。