营养与健康所丁秋蓉研究组合作揭示硒稳态调控肝脏脂质代谢和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进展

　　

近日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究组在国际学术期刊Advanced Science在线发表了题为“Selenoprotein H Functions as a PPARα Coactivator to Link Selenium Homeostasis to Hepatic Lipid Metabolism and Protect against Steatohepatitis”的研究论文。该研究从硒稳态与转录调控的全新视角，系统揭示了硒蛋白H（SELENOH）作为转录共激活因子调控肝脏脂质代谢、抵抗脂肪性肝炎进程的关键分子机制，为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的精准干预提供了潜在新策略。

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是导致肝硬化、肝癌的关键阶段，其发病机制错综复杂。目前临床上针对MASH的有效干预措施仍然十分有限，对人民健康和国家医疗体系造成了重大负担。该研究立足这一临床痛点，聚焦机体微量元素硒（Selenium）的水平与MASH发生发展之间的内在联系开展了深入探索。

肝脏在机体硒代谢中居于核心地位，其作用贯穿于硒的摄取、分配、储存及功能执行等各个环节，总体调控着硒的代谢稳态和组织分布。研究人员基于临床队列分析与小鼠模型实验发现，MASH患者及多种小鼠MASH模型均存在机体硒缺乏现象；进一步的机制挖掘表明，导致上述缺硒现象的主要原因是肝脏硒蛋白的合成效率明显下降，造成多种硒蛋白表达水平显著下调，最终表现为外周血硒水平的显著降低。更重要的是，后续干预研究证实，膳食补硒可有效缓解模型小鼠的MASH进展。这提示针对特定的MASH人群，食源性补硒能够切实改善疾病发展，达到防治功效。

然而，临床上观察到的硒水平异常，究竟是如何在细胞内部转化为精密的分子信号，进而调控疾病进程的？这一调控的“核心桥梁”亟需揭示以开发新型治疗策略。通过系统的靶向筛选，研究团队最终确定SELENOH是调控肝脏脂肪酸氧化（FAO）的关键保肝硒蛋白。与经典硒蛋白所执行的氧化还原功能不同，SELENOH在此过程中直接作为核受体PPARα的转录共激活因子发挥作用。在受到配体激活后，SELENOH与PPARα特异性结合，介导PPARα-P300转录激活复合物的组装及染色质募集，从而驱动下游脂肪酸氧化相关基因的表达。

综上所述，该研究首次揭示了SELENOH作为PPARα共激活因子，连接机体硒稳态与肝脏脂质代谢的全新分子机制。这一成果不仅极大地拓展了对硒和硒蛋白生物学功能的传统认识，更为脂肪性肝炎的精准营养干预与靶向治疗提供了全新视角。

中国科学院上海营养与健康研究所博士后张宇薇为该论文的第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员、临沂市人民医院韦余达博士以及南京鼓楼医院江春平教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了恩施州科技局“硒与健康”专项、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委等多个科研项目的资助和中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、质谱专业技术平台和实验动物技术平台的支持。

图：肝脏硒稳态调控脂质代谢和MASH进展示意图

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519563

推送单元：丁秋蓉研究组、科技规划与任务处