CPT | 徐书华团队揭示东西方人群药物基因组学遗传差异及其演化驱动机制

　　

   为什么同一种药，在不同人群中效果不同？2026年6月3日，国际药理学领域权威期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics在线发表了复旦大学生命科学学院徐书华团队的研究成果“Population Genomics Insights into Pharmacogenomic Differentiation between East Asians and Europeans”。该研究基于群体基因组学框架，系统解析了东亚（EAS）与欧洲（EUR）人群在药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）层面的遗传差异，并首次从进化角度揭示了这些差异的潜在驱动机制，为理解不同人群药物疗效与不良反应差异提供了新的理论基础。

药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）关注遗传变异如何影响药物疗效与不良反应；旨在揭示遗传变异如何影响个体对药物的吸收、代谢、分布与排泄过程，以及药物与靶点之间的相互作用，从而解释个体间药物疗效与毒副作用差异。然而，现有PGx研究长期以欧洲人群为主导，当前绝大多数研究和临床指南基于欧洲人群建立，对不同祖源人群之间的遗传差异及其对临床用药的影响仍缺乏系统性理解，限制了其在全球范围内的适用性，也可能加剧精准医疗的不平等

针对这一问题，该研究整合1000 Genomes Project及PharmGKB的数据，对东亚与欧洲人群中779个药物相关基因、1575个功能性PGx变异位点进行了系统性比较分析，并构建了多层次的群体遗传学评估框架，从而量化遗传分化、功能负荷及潜在药物响应差异。根据我国人类遗传资源管理相关法规，本研究基于公开数据开展分析，不涉及我国人类遗传资源采集或出境，无需履行备案或审批程序。

研究结果显示，这些药物相关基因在东亚与欧洲人群之间的遗传分化显著高于全基因组背景（遗传分化指数F_ST = 0.18 vs. 0.06），提示药物基因受到更强的群体特异性演化过程影响。在变异分布层面，欧洲人群总体上携带更多与“药物反应降低”相关的变异，而东亚人群相对较少。这种差异在具体基因中尤为显著。例如，关键药物转运基因 SLCO1B3/SLCO1B7的功能变异累积概率在东亚人群中仅为18.69%，而在欧洲人群中高达91.60%，提示不同人群在药物吸收与代谢能力上可能存在系统性差异 （图1）。

图1 药物基因组在东西方人群的遗传差异

为进一步量化这种差异，研究构建了药物风险概率（DRP）和药物效应评分（DES）等指标。结果显示，在超过90%的药物中，两大人群均存在遗传影响，但超过150种药物在两个人群之间呈现显著差异 。例如，抗癌药物5-氟尿嘧啶在东亚人群中的预测风险显著高于欧洲人群，而免疫球蛋白类药物则表现出明显的人群特异性效应。这些结果表明，药物反应的群体差异具有广泛而系统的遗传基础（图2）。

图2东西方人群的药物效应的分化特征

更进一步，研究从进化角度揭示了这些差异的来源。群体遗传学分析表明，药物相关变异在东亚人群中整体表现出更强的正向选择信号，提示其可能源于对历史环境的适应，例如饮食结构、病原体暴露或代谢需求。值得注意的是，这些选择压力并非直接作用于“药物反应”，而更可能是人类适应环境过程中的副产物，从而间接塑造了当代人群的用药差异 （图3）。

例如，与抗凝药华法林敏感性相关的 VKORC1变异，在东亚人群中频率显著升高，并表现出选择信号，可能与传统饮食中维生素K摄入相关；而在欧洲人群中富集的 SH2B3变异，则与血压调控和免疫相关通路有关，并在近5000年内经历选择。

研究还发现，不同人群在遗传模型层面存在结构性差异：欧洲人群更常携带影响药物反应的杂合变异，而东亚人群则更常表现为纯合状态，这进一步加剧了药物反应模式的复杂性。

图3 药物基因组在东西方人群的适应性演化

研究团队同时强调，本研究中的DRP和DES指标属于基于群体遗传数据的预测性指标，其结果需要结合临床数据进一步验证 。此外，现有药物基因组数据库仍以欧洲人群为主，可能低估其他人群的重要变异 。

总体而言，该研究从群体基因组学与进化生物学的交叉视角，系统揭示了人群差异如何影响药物反应，强调了在精准医学时代纳入多样性与祖源信息的重要性。研究结果为制定人群特异性的用药策略提供了理论基础，也为构建更加公平和有效的全球精准医疗体系提供了新思路。

复旦大学生命科学学院/进化生物学中心徐书华教授员为论文的通讯作者；复旦大学人类表型组研究院硕士研究生陈思涵为论文的第一作者；复旦大学生命科学学院博士研究生陈泓朴为该论文第二作者。该项工作获得获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、上海市计算生物学专项基金、教育部学科突破先导项目、曹娥江基础研究基金团队创新项目等多项基金资助。相关计算分析工作依托复旦大学CFFF智能计算平台完成。

论文信息：Sihan Chen, Hongpu Chen, Shuhua Xu*. Population Genomics Insights into Pharmacogenomic Differentiation Between East Asians and Europeans. 03 June 2026 https://doi.org/10.1002/cpt.70354.

论文连接：https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.70354