倪挺/赵昭昭团队揭示“隐秘”非编码转录本是驱动肿瘤内异质性的新元凶

　　

单个肿瘤内不同恶性细胞在基因组、转录组、细胞状态等方面存在广泛差异，这种肿瘤内异质性（Intratumor heterogeneity, ITH）是癌症转移和治疗失败的关键因素。然而，驱动这种异质性的分子机制尚不完全清楚。人类基因组广泛转录，产生大量复杂多样的转录本。倪挺/赵昭昭团队前期发现隐秘非编码转录本的表观活化是驱动肿瘤发生发展的新机制，这些转录本特异表达于肿瘤组织，有望成为癌症治疗的潜在靶标（Science Advances, 2023）。然而，以往针对ITH的研究，主要关注已注释的蛋白编码基因，而忽略了大量未被注释的非编码转录本。这些基因组中的“暗物质”是否在肿瘤内异质性中扮演角色，一直是未解之谜。

2026年5月， SCIENCE CHINA Life Sciences 正式发表了倪挺/赵昭昭团队题为“Unannotated noncoding transcripts as a source of intratumor heterogeneity in malignant cell states”的研究论文。该研究系统性揭示了表观遗传活化介导的“隐秘”非编码转录本表达是肿瘤内癌细胞状态异质性的新驱动因素，为理解肿瘤内异质性提供了全新视角。

该研究团队通过大规模泛癌单细胞测序数据分析，系统性鉴定出数千个代表未注释非编码转录本3′端的多聚腺苷酸化位点读段峰（PAS peak）。这些PAS peak不与任何已知基因注释区域重叠，且特异地表达于恶性细胞中。进一步分析发现，这些PAS peak所代表的未注释非编码转录本（UPTs）的表达与特定癌细胞状态密切相关。例如，乳腺癌中表达特定UPT的癌细胞上皮-间质转化（EMT）特征显著增强。这表明UPTs的表达异质性直接关联着肿瘤内不同功能状态的细胞亚群，是驱动表型异质性的潜在“调控开关”。

图1 “隐秘”PAS信号的鉴定

为了进一步揭示UPT的调控机制与临床潜力，研究团队整合ATAC-seq数据，分析发现UPTs的表达受到DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制的精密调控。使用表观抑制剂处理癌细胞，可特异性激活上百个UPTs。更重要的是，该研究通过功能实验直接证实了UPT表达改变癌细胞状态：在肺癌细胞中激活两个代表性UPTs，可显著促进癌细胞的增殖、迁移和克隆形成能力。由于这些“隐秘”转录本在正常组织中几乎不表达，却特异性地在肿瘤细胞中被激活并发挥功能，它们有望成为极具前景的新型诊断生物标志物和治疗靶点，为克服肿瘤异质性带来的治疗挑战提供新思路。

图2 UPT1表达促进肺癌细胞增殖

复旦大学生命科学学院已毕业博士生周小兰和在读博士生林丽敏为本论文的共同第一作者，倪挺教授和助理教授赵昭昭为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的资助。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-025-3273-6