《IBRO Neuroscience Reports》：Altered static and dynamic functional network connectivity in Parkinson's disease: A multisite functional magnetic resonance imaging study
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帕金森病（PD）中静态功能网络连接（sFNC）与动态功能网络连接（dFNC）的异常已被不一致地报道，反映了单中心研究样本量受限的局限性。为应对这些局限，研究人员利用多中心研究的汇总静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据探索PD中的FNC差异。数据来自四个数
帕金森病（PD）中静态功能网络连接（sFNC）与动态功能网络连接（dFNC）的异常已被不一致地报道，反映了单中心研究样本量受限的局限性。为应对这些局限，研究人员利用多中心研究的汇总静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据探索PD中的FNC差异。数据来自四个数据库（PPMI、OpenfMRI、FCP/INDI），包括160例PD患者和75例年龄及性别匹配的健康对照（HCs）。研究采用独立成分分析（ICA）结合滑动窗口与k均值聚类方法，检验七个静息态网络间的FNC，包括感觉运动网络（SMN）、听觉网络（AN）、视觉网络（VN）、认知控制网络（CCN）、默认模式网络（DMN）、皮层下网络（SC）和小脑网络（CB）。研究人员计算了FNC及动态指标（占比时间、平均驻留时间、转换次数），并对两组的静态与动态指标进行比较。对于sFNC，PD组主要表现为VN与CCN/AN/SMN之间、以及AN与SMN之间的连接降低；同时伴有AN与SC/CB之间连接的增加。对于dFNC，研究识别出四种不同的复发状态。在状态1、3和4中出现显著的组间差异，特征为网络内和网络间连接的广泛异常（如DMN、CCN、SC、CB和感觉网络）。在时间维度上，PD患者表现出动态改变，包括状态4的平均驻留时间和占比时间降低，而状态1的平均驻留时间和状态1与3的占比时间增加。这些多中心rs-fMRI研究结果证明，PD的特征是复杂的连接破坏模式和不灵活的时间网络重配置。值得注意的是，dFNC指标揭示了大量在静态分析中未显现的连接降低，凸显了其更高的敏感性及作为追踪疾病进展和治疗反应的生物标志物的潜在应用价值。
帕金森病（PD）是一种复杂的进展性神经退行性疾病，主要特征为黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失以及脑内α-突触核蛋白病理性聚集。虽然该病的临床表型以震颤、肌强直和运动迟缓等核心运动症状为主，但认知损害、神经精神症状和自主神经功能障碍等非运动表现同样在患者整体致残性和生活质量下降中扮演重要角色。随着PD患病率预计在2040年前翻倍，这一疾病已成为日益紧迫的全球健康挑战。目前PD的诊断仍主要依赖临床评估，在疾病早期阶段往往不可靠，且现有治疗无法有效延缓疾病进展。因此，亟需开发能够准确追踪潜在病理、预测患者预后的客观生物标志物，并深入理解黑质纹状体系统以外的神经网络病理生理机制。
静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）通过测量自发性低频血氧水平依赖（BOLD）信号波动，重塑了对PD作为大规模脑网络障碍的认识。静态功能网络连接（sFNC）分析通过计算整个扫描时间的平均时间相关性，已一致揭示PD中的网络调控异常，如感觉运动网络（SMN）连接改变常与运动缺损严重程度相关，默认模式网络（DMN）连接增加与早期认知损害相关。然而，sFNC假设时间平稳性，可能掩盖有意义的神经动态变化。
动态功能网络 connectivity（dFNC）通过识别反映脑交互模式变化的重复性准稳定连接状态，捕捉脑功能的固有时间变异性。在PD中，dFNC研究显示患者时间灵活性降低，表现为转换不同连接状态的能力显著下降，长时间停留于分离和低连接状态。这些动态指标与运动及非运动症状严重程度的相关性常优于传统静态测量，使dFNC成为评估疾病进展的潜在更敏感回路水平生物标志物。
尽管取得上述进展，文献报道的PD中sFNC和dFNC异常模式存在明显不一致性，部分研究报道DMN连接增加，另一些则发现降低或混合模式。这种不一致性主要源于单中心研究样本量有限、多样性不足，易受场所特异性偏倚影响，从而损害结果的可推广性和可重复性——这正是生物标志物开发中的核心关切。多中心协调协议研究对于验证发现、建立规范基准和捕捉PD的完整异质性至关重要。本研究利用大多中心rs-fMRI数据集，对PD中改变的sFNC和dFNC进行整合分析，假设PD患者将在sFNC和dFNC上均表现出与健康对照（HCs）不同的连接障碍，且动态指标将为临床变异性提供互补解释力和更优预测准确性。
研究数据来源于四个数据库：帕金森病进展标志物倡议（PPMI）、OpenfMRI（数据集编号ds000245）以及FCP/INDI数据库（包括NEUROCON数据集和Tao Wu数据集），共纳入160例PD患者和75例HCs。所有rs-fMRI数据经DPABI工具包预处理，包括去除前10个时间点、时间层校正、头动校正、配准至MNI空间并重采样至3 mm × 3 mm × 3 mm、高斯平滑（FWHM = 4 mm）、去趋势及回归白质和脑脊液等干扰信号。采用GIFT工具包进行组空间独立成分分析（ICA），使用信息最大化算法（informax）将数据分为26个独立成分（IC），经ICASSO重复100次确保估计可靠性，最终选定16个具有生理相关性的本征连接网络，归类为七个功能网络：SMN、AN、VN、DMN、CCN、SC和CB。
sFNC分析采用GIFT框架内MANCOVAN工具包，计算16个RSNs时间进程间的Pearson相关系数，经Fisher z变换后，以年龄、性别和场所为协变量进行两组比较（FDR校正，p < 0.05）。dFNC分析采用滑动窗口方法，窗口大小设为30个TR（1 TR = 2 s），步长1 TR，窗口经高斯函数（σ = 3 TR）与矩形函数卷积构建锥形窗口。采用图形最小绝对收缩和选择算子（LASSO）正则化协方差矩阵，并在每个窗口内计算IC对的Pearson相关系数。通过k均值聚类将时变协方差矩阵分类为四种FNC状态，最优聚类数（k = 4）由肘部准则确定。随后计算各状态的代表性dFNC矩阵进行组间比较，并评估三个时间指标：占比时间（FT）、平均驻留时间（MDT）和状态间转换次数（NT），采用Mann-Whitney U检验比较组间差异（p < 0.05）。
人口统计学结果显示，最终纳入分析的98例PPMI来源PD患者和24例HCs、15例OpenfMRI来源PD和15例HCs、以及47例FCP/INDI来源PD（NEUROCON 27例，Tao Wu 20例）和36例HCs（NEUROCON 16例，Tao Wu 20例）在各数据集的年龄和性别分布上均无显著差异（p > 0.05）。
在网络识别方面，从26个IC中选定16个作为感兴趣区域，归类为七个RSNs：SMN（IC14）、AN（IC2,15,16）、VN（IC7,8,11）、DMN（IC18,19,21,22）、CCN（IC10,13）、SC（IC6,26）和CB（IC9）。
sFNC结果显示，与HCs相比，PD组VN与CCN/AN/SMN之间、以及AN与SMN之间的连接显著降低；同时AN与SC/CB之间的连接特异性增加（p < 0.05，FDR校正）。
dFNC分析识别出四种复发状态：状态1（全网络高连接状态，占17%窗口）表现为大多数网络内和网络间高连接，SC与其他RSNs呈轻度负耦合；状态2（相对模块网络状态，占28%窗口）特征为RSNs内强连接，尤其DMN内连接，网络间连接相对较弱；状态3（稀疏连接状态，占44%窗口）为FNC在网络内和网络间均显著稀疏；状态4（分化网络状态，占11%窗口）表现为感觉相关网络（VN、AN、SMN）间强正连接，以及这些网络与DMN的选择性正耦合。
组间dFNC差异在状态1、3和4中显著。状态1中，DMN与SC之间、VN与AN/SMN之间连接降低，AN内连接及AN与SC之间连接增加（p < 0.05，FDR校正）。状态3中，DMN与CCN/CB/VN之间、AN与CCN之间、VN与SMN之间、以及SC与CCN/SMN/VN之间连接出现改变。状态4中，PD患者主要表现为连接降低，涉及VN与AN/SMN之间、VN内和AN内连接；唯一显著增加的连接位于CCN内。总体而言，改变的功能连接主要涉及DMN、AN、VN、CB、CCN、SC和SMN。
时间特性方面，PD组状态4的平均驻留时间显著低于HCs（PD：0.50 [0.00, 1.00]；HCs：1.50 [0.00, 15.38]；p = 0.046），状态1的平均驻留时间显著增加（p = 0.023）。PD组状态4的占比时间显著降低，而状态1和3的占比时间显著增加（均p < 0.05）。两组间状态转换次数无显著差异。
讨论部分，研究人员指出该多中心rs-fMRI研究利用汇总神经影像队列，全面考察了PD中sFNC和dFNC的改变。通过来自多个场所的160例PD患者和75例HCs数据的严格分析，证明PD的特征包括：涉及视觉、听觉和感觉运动网络连接 predominantly 降低的sFNC改变，以及特定的听觉-皮层下和听觉-小脑高连接；以多种状态中连接 predominantly 降低为特征的状态特异性dFNC改变，尤其表现为高阶网络、感觉网络和小脑网络间连接降低；以及以分化状态平均驻留时间和占比时间减少、高连接和稀疏状态平均驻留时间和占比时间增加为特征的全脑网络灵活性显著降低。这些结果支持将PD概念化为大规模网络障碍，并提供新的机制性见解，对监测疾病进展和治疗反应的生物标志物具有潜在意义。
sFNC结果揭示了PD中更为细致的连接障碍模式。虽然观察到AN-SC/CB连接特异性增加，但最突出的发现是VN与SMN/CCN之间连接的显著降低，这与PD病理选择性破坏特定感觉-认知整合通路的假设一致。AN与皮层下结构连接增加可能反映了对受损多巴胺能门控机制的代偿性替代感觉通道招募。视觉与感觉运动区域之间的这种特异性失连接支持新近证据，将此类连接障碍与视觉-运动整合损害联系起来——这是步态不稳和冻结步态等症状的核心神经机制。VN与CCN之间功能连接的降低可能显著损害视觉信息向高级执行和注意功能的神经整合，这种减弱交互被认为破坏感觉运动转换所需的必要自上而下调控，从而加剧运动迟缓和姿势不稳等核心运动损害。
dFNC分析中，PD患者表现出转换脑状态灵活性降低，特征为高连接状态驻留时间延长和分化状态占用减少。这种维持高度同步配置的倾向与多巴胺诱导异动症中的观察一致，尽管临床表现不同，意味着PD中的动态僵硬可能与高运动障碍共享病理生理机制。分化状态（状态4）较短驻留时间与冻结步态患者的发现一致，提示涉及视觉运动网络动力学的潜在共同病理生理基础。与过度日间嗜睡在稀疏连接状态不同，PD队列中高连接状态的主导指向一种不适应的过度同步，损害大脑为复杂认知和运动任务灵活重新分配资源的能力。
分析这些动态异常背后的特定神经网络，揭示了CB、CCN和DMN的参与，凸显了超黑质通路在PD更广泛病理生理中的关键作用。这一关键发现直接挑战了长期以来的传统关注，即主要集中于基底神经节-丘脑-皮层回路。在这些异常动态状态中，与CB相关的减弱功能连接与将小脑视为主要代偿枢纽的观点相矛盾。CCN连接增加伴随DMN连接降低，揭示了PD中外部导向认知控制与内部导向心理操作之间的关键失衡。CCN高连接可能代表一种失败的代偿机制，已超负荷的执行系统不成比例地招募神经资源以对抗持续的多巴胺能神经支配缺失并维持认知-运动输出。这种异常CCN高连接与PD患者普遍存在的执行功能障碍相吻合——如转换受损和工作记忆缺陷，大脑维持目标导向行为的过度努力反而导致认知疲劳和不灵活。DMN连接的同步减弱与网络失稳化一致，强调了渐进性内在功能完整性丧失，这反映了临床上淡漠和情景记忆提取受损的出现。重要的是，CCN和DMN连接的相反轨迹强烈表明其生理性拮抗作用严重紊乱——这种动态对抗对高效认知灵活性至关重要。无法灵活抑制DMN活动同时异常放大CCN参与，使大脑锁定于僵硬的、资源耗竭的动态状态。这种动态平衡的丧失不仅加剧了特征性精神运动迟缓，还加速了从孤立运动缺损到广泛认知退化的进展。
研究结果有力支持将PD概念化为一种病理同时破坏局部和全脑通信的网络障碍。观察到的sFNC和dFNC改变可能源于PD特征性神经退行性过程。组织病理学证据表明，α-突触核蛋白聚集及随之而来的纹状体多巴胺能耗竭导致长程白质束退变，损害有效功能同步所需的结构支架。例如，VN-SMN连接降低与死后研究和扩散张量成像研究中显示PD患者上纵束和视辐射微结构损伤的证据一致。因此，观察到的功能连接障碍可能反映结构离断的下游影响，而非单纯表观现象。
研究结论指出，这项大型多中心研究表明PD与感觉运动、认知、听觉、视觉和默认模式网络的显著改变相关。此外，dFNC分析揭示了静态FNC分析中未显现的连接降低，以及以分化感觉状态驻留时间减少为特征的时间动态改变。这些发现为PD的神经机制提供了新见解，并凸显了dFNC作为疾病生物标志物的潜力。未来整合多模态神经影像和临床数据的研究对于将这些发现转化为临床实践、开发用于PD诊断和治疗监测的网络生物标志物至关重要。
