当代影像引导强度调制质子治疗(IG-IMPT)用于前列腺癌的医师报告与患者报告结局：来自前瞻性PRO-Cube（PRO3）研究的结果（Registry可省略）

《Advances in Radiation Oncology》：Physician- and Patient-Reported Outcomes Following Contemporary Image-Guided Intensity-Modulated Proton Therapy for Prostate Cancer: Results from the Prospective PRO-Cube (PRO3) Study. Registry can be omitted

　　

目的：多项前瞻性研究已确立质子治疗(PBT)用于局限性前列腺癌的安全性。然而，针对采用大分割（含极短程大分割SBPT）及盆腔淋巴结照射(PNI)、并接受当代影像引导强度调制质子治疗(IG-IMPT)的高危及淋巴结阳性疾病，定义医师报告不良事件(AE，按CTCAE v5.0分级)与患者报告结局(PRO)的前瞻性数据仍然有限。研究人员报告来自PRO-Cube登记库的前瞻性收集临床结局。方法与材料：PRO-Cube是一项前瞻性单中心登记研究，纳入接受IG-IMPT治疗的各风险组前列腺癌男性，采用大分割方案，伴或不伴PNI。本分析包括155例连续患者，均接受每日锥形束CT引导的鲁棒优化IMPT根治性治疗。研究人员按CTCAE v5.0分级医师报告的泌尿(GU)与胃肠(GI)不良事件；采用EORTC QLQ-PR25问卷纵向分析PRO，使用混合效应线性模型刻画时间症状轨迹及最小临床重要差值(MCID)。结果：中位年龄70岁（IQR 62–75）；73.6%为高危或极高危疾病，其中24.5%为淋巴结阳性。46.5%采用SBPT，60%接受PNI，87.1%接受雄激素剥夺治疗(ADT)。中位随访35.8个月（IQR 24–52），急性≥2级GU不良事件发生率为23.9%，主要由一过性刺激性泌尿症状驱动，而未见急性≥2级GI不良事件。累积晚期≥2级GU与GI不良事件少见，分别为5%和4.3%。严重晚期不良事件（≥3级）罕见（<1%）。PRO轨迹显示治疗后早期泌尿与肠道症状暂时恶化，随后随时间逐渐改善，与医师报告不良事件一致。未发现患者、肿瘤或治疗相关因素与更高不良事件或不良PRO相关。结论：尽管在主要为高危和淋巴结阳性队列中频繁使用大分割和PNI，IG-IMPT仍表现出较低的医师报告不良事件率与良好的PRO轨迹。这些发现为现代IMPT实践确立了基准，并为与当代调强放疗(IMRT)的前瞻性比较提供了依据。

研究背景方面，放射治疗是局限期和局部晚期前列腺癌的标准治疗手段之一，常也用于选择性寡转移性疾病患者。其治疗目标是在给予前列腺（伴或不伴盆腔淋巴结照射）肿瘤致死剂量的同时，最大限度减少周围危及器官受量。质子治疗(PBT)因其独特的物理剂量分布，理论上可降低多数危及器官的受量，优于光子技术。但PBT在前列腺癌中的应用仍存争议：设施成本高；物理与生物不确定性可能抵消剂量学获益；早期PBT系统缺乏容积影像引导，计划质量可能不优于现代调强放疗(IMRT)；并且有人认为现代IMRT不良事件率已足够低，无需更复杂且资源密集的PBT。PARTIQoL试验虽证明了PBT长期安全性与疗效，但未显示优于IMRT，且该试验近半数患者使用被动散射，所有PBT患者无锥形束CT引导，主要采用常规分割，未行盆腔淋巴结照射，且排除了高危患者。当代PBT则具备多项优势：笔形束扫描(PBS)结合集成锥形束CT(CBCT)引导可使用约3–5 mm锐利靶区边界；现代IMPT计划可大幅降低中低剂量危及器官暴露，同时保持优于或与IMRT相当适形度；这些中低剂量暴露与直肠、膀胱不良事件相关，而在大分割、极短程大分割(SBPT)及盆腔淋巴结照射(PNI)背景下，剂量学优势可能转化为临床相关的不良事件降低；此外PBT较低积分剂量可减轻放疗相关淋巴细胞减少及其对循环T细胞群的影响。目前仍缺乏针对当代影像引导强度调制质子治疗(IG-IMPT)的前瞻性医师报告不良事件(AE)与患者报告结局(PRO)证据，尤其在富集高危、淋巴结阳性、频繁PNI及大分割（含极短程大分割）的队列中。为此，研究人员于2020年在中心启动PRO-Cube前瞻性登记库，系统捕获前列腺癌PBT患者的上述结局；本文分析该登记库中首批155例接受根治性IMPT的前列腺癌患者数据，为现代质子治疗采用大分割方案时的不良事件提供基准。

关键技术方法方面，研究人员开展的是前瞻性单中心观察性登记研究（PRO-Cube），样本为印度Apollo质子癌症中心连续入组的155例接受根治性IG-IMPT的前列腺癌患者，覆盖各风险组及选择性寡转移病例，伴或不伴ADT（含ARPI）、PNI，采用中度大分割（中位前列腺剂量68 CGE，25分次；PNI剂量50 CGE，25分次）或极短程大分割SBPT（中位前列腺36.25 CGE，5分次；PNI 25 CGE，5分次）。关键技术包括：模拟定位采用仰卧带膝踝固定、肠道准备、舒适充盈膀胱协议、直肠内球囊(ERB)置入；靶区（前列腺CTV-P、淋巴结CTV-N、GTV-N）与危及器官勾画基于同体位MRI（T2WI、DWI）与计划CT融合；治疗计划用RayStation软件、多野优化(MFO)、笔形束扫描、蒙特卡洛剂量计算、鲁棒优化（平移5 mm除后界3 mm，射程3.5%），处方剂量以钴灰当量(CGE，RBE=1.1)报告；每日CBCT引导摆位，IBA Proteus PLUS系统递送；医师报告AE按CTCAE v5.0在基线、治疗中、治疗结束及3、6、12、24、36、48、60个月随访评估GU/GI不良事件；PRO采用EORTC QLQ-PR25问卷同期评估泌尿与肠道症状，按手册计分（0–100），定义MCID为基线绝对变化≥10或≥20；生存终点按Phoenix标准定义生化失败；统计分析用Python（pandas、numpy、scipy、statsmodels），不良事件关联用Fisher精确检验、logistic回归，生存估计用Kaplan–Meier，纵向PRO用混合效应线性模型。

结果部分如下。首先为急性医师报告不良事件(AE)：治疗结束时急性GU不良事件包括1级25.2%、2级23.2%，无3级；3个月时1级 persist 17.9%，2级降至1.3%。PNI者任何级别GU不良事件数值上高于前列腺仅治疗者（治疗结束52.7% vs 41.9%；3个月22.2% vs 14.8%），但无统计学显著性。中度与极短程大分割间GU不良事件无显著差异；配对分析显示中度大分割从治疗结束到3个月的改善数值高于极短程（48.2% vs 38.2%，p=0.391）。急性≥2级GU亚域主要为膀胱炎样症状（23%）、尿频（20%）、尿痛（18%）、尿急（10%），3个月时均少见（≤1–2%）。急性GI不良事件仅见治疗结束1级直肠炎7.1%，无≥2级，3个月时无事件。单变量分析未发现急性≥2级GU不良事件与年龄、糖尿病、抗凝/抗血小板、前列腺体积、既往TURP、T分期、分割策略、PNI有显著关联。其次为晚期医师报告不良事件(AE)：晚期GU不良事件在6–24个月有轻度1级症状上升，≥2级少见；累积晚期≥2级GU为5.0%，GI为4.3%；≥3级均<1%。晚期≥2级GU亚域主要为膀胱炎样症状，晚期≥2级GI主要为直肠出血。单变量分析未发现患者、肿瘤、治疗因素与晚期≥2级GU或GI不良事件相关。再次为患者报告结局(PRO)：EORTC QLQ-PR25总体依从性71.3%（535/750预期评估），137例有基线加≥1次随访数据；平均泌尿症状呈早期一过性恶化（峰值3个月），之后改善并相对稳定；肠道症状始终近零，仅12–24个月有小的短暂上升。MCID分析（Δ≥10）显示泌尿变化率约14%–25%（Δ≥20约5%–18%），肠道Δ≥10约5.4%（Δ≥20约1.4%）；按Δ=10阈值，各随访点泌尿稳定75%–86%、肠道95%–100%；累积看泌尿稳定70%、改善13%、恶化17%，肠道稳定96%、恶化4%。亚组分析显示分割方式与PNI的泌尿轨迹相似；有≥2级GU不良事件者泌尿症状数值更高但后期例数少；单变量未发现临床/治疗因素预测PRO变化或MCID。最后为肿瘤学结局：3年生化无进展生存(bPFS)为97.4%；2例生化失败分别位于主动脉分叉上方淋巴结复发（高危、既往无PNI）和野外淋巴结复发（低危、无PNI），无野内局部复发或转移；3年总生存(OS)99.3%；2例死因为非前列腺癌。

讨论部分总结如下：研究人员指出，尽管队列以高危/淋巴结阳性为主、频繁使用大分割（含SBPT）和PNI，当代容积IG-IMPT仍伴随低急性与晚期GU/GI不良事件率，急性≥2级GU约24%、无急性≥2级GI，晚期≥2级GU 5%、GI 4.3%，严重晚期<1%；PRO轨迹与医师报告AE一致，早期短暂恶化后恢复，且不受分割策略或PNI的持久影响。与光子试验（如POP-RT、PIVOTAL、HYPO-RT-PC、PACE-B）及既往PBT研究（PARTIQoL、佛罗里达系列、PCG GU002、Proton Collaborative Group REG001-09、梅奥中度大分割IMPT+PNI）相比，本研究累积晚期≥2级GU/GI仅约5%左右，优于多数历史数据；这归因于统一采用笔形束扫描、每日CBCT、ERB、鲁棒优化及IMPT剂量学，而非单纯剂量选择（SBPT用36.25 CGE/5fx，无 intraprostatic escalation）。本研究无直肠间隔(spacer)放置，但无急性≥2级GI且晚期≥2级GI低，提示在IG-IMPT+ERB下直肠间隔增量价值需重新评估，因盐水ERB既可固定前列腺又能推离后直肠壁，减少中低剂量直肠受量并降低分次间直肠形态/位置变异。PRO数据完整度与文献相当，显示典型早期短暂泌尿恶化后恢复、肠道症状低的模式；MCID阈值选用10/20分符合EORTC惯例；未找到PRO变化的临床/治疗预测因子与事件率低、后期分母减少有关。3年bPFS 97.4%且无野内失败，2例野外淋巴结复发支持靶覆盖与处方恰当；虽随访尚不足以前瞻长期控制，但与可比风险人群结果一致。研究人员已设计PROTO-PRIME研究前瞻对比IG-IMPT与当代IMRT（SBPT、高危/淋巴结阳性人群），IMRT对照取自PRIME试验（适度vs极短程大分割三期）测试臂；前期Pre PROTO-PRIME已发表极端大分割+PNI的PBT靶区定义、剂量处方、OAR约束标准。本研究局限：单中心非随机，外推有限；随访尚不能完整表征晚期效应；无同期光子对照。但前瞻设计、标准化流程、全面医师/PRO捕获仍是优势；结果支持在高危前列腺癌大分割+PNI背景下需前瞻头对头比较IG-IMPT与光子IMRT。

结论部分翻译：该前瞻性登记研究表明，现代IG-IMPT在需要治疗强化的高危前列腺癌患者中维持了良好的毒性与生活质量结局。这些发现为当代质子治疗确立了重要基准，并强调在此背景下（尤其大分割与盆腔淋巴结照射时）需与光子方法进行前瞻比较。