二手烟（second-hand smoking, SHS）暴露与肝癌的关联及在中国人群为基础的病例对照研究中与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染的交互作用

《Environmental Epidemiology》：Association of second-hand tobacco smoking with liver cancer, and interaction with HBV infection in a Chinese population-based case–control study

　　

背景：尽管主动吸烟是肝癌（liver cancer）的确定危险因素之一，但流行病学研究关于二手烟（second-hand smoke, SHS）与肝癌、尤其是不吸烟人群中二者关系的结果尚不一致。目的：探讨SHS暴露与肝癌的关联，并评估其与HBV感染等主要危险因素潜在的交互作用。方法：于2003–2010年在江苏省开展基于人群的病列–对照研究，纳入2011例新诊断原发性肝癌病例和7933例人群对照。通过自填问卷收集家庭及工作场所SHS暴露信息（二分类变量：暴露/未暴露）及饮酒等主要肝癌危险因素；血清乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）检测判定HBV感染状态。采用多变量非条件logistic回归模型分析SHS与肝癌风险关联，并进行分层分析及加性、乘性尺度交互作用评价。结果：SHS暴露与肝癌相关，总人群校正比值比（adjusted odds ratio, aOR）=1.84（95%置信区间[confidence interval, CI]：1.56, 2.18），终身不吸烟者中aOR=2.11（95% CI：1.67, 2.65）。分层分析显示HBV阳性者SHS–肝癌关联更强（aOR=2.09，95% CI：1.48, 2.93）vs HBV阴性者（aOR=1.87，95% CI：1.54, 2.27）（P=0.02）。SHS与HBV感染存在超加性（super-additive）与超乘性（super-multiplicative）交互作用：总人群相对超额危险度（relative excess risk due to interaction, RERI）=12.56（95% CI：6.60, 18.53），比值比之比（ratio of ORs, ROR）=1.55（95% CI：1.07, 2.23）；不吸烟者中RERI=12.87（95% CI：4.93, 20.81），ROR=1.78（95% CI：1.06, 2.99）。结论：SHS是肝癌的独立危险因素，且该关联受HBV感染修饰，二者协同显著升高肝癌风险，尤见于不吸烟人群。

本研究发表于《Environmental Epidemiology》。

研究背景与立项依据

肝癌是全球重大公共卫生问题，中国约承担42%的发病与死亡负担，主要危险因素包括慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染、大量饮酒及黄曲霉毒素摄入等。已有证据支持主动吸烟是肝癌危险因素，但既往关于二手烟（second-hand smoke, SHS；又称环境烟草烟雾environmental tobacco smoke, ETS）与肝癌关联的流行病学研究结果不一致，早期meta分析甚至提示无关联，且既往单项研究样本量小、难以控制混杂及评估与HBV的交互作用。中国人群SHS暴露率高（约68.1%），HBV流行率也高，因此明确SHS是否为独立肝癌危险因素及其与HBV的交互效应具有重要公共卫生意义。为此，研究人员在中国江苏开展大样本基于人群的病例对照研究，检验SHS暴露与肝癌的关联，并分析SHS与HBV感染、饮酒、主动吸烟等因素在加性与乘性尺度上的交互作用。

主要技术方法概述

研究人员在江苏省四县（大丰、赣榆、楚州、铜山）开展基于人群的病例–对照研究，病例为2003–2010年经临床/病理确诊的新发原发性肝癌（共2011例），对照来自当地户籍人群按性别、年龄（±5岁）匹配并汇总自同期并行癌症研究（共7933例）。通过面访标准化问卷采集人口学特征、主动吸烟（终生吸烟≥100支为曾吸烟，否则为不吸烟）、饮酒、家庭及工作场所SHS暴露（任一处暴露即判为SHS暴露），并以"家中储存粮食曾否发霉"作为黄曲霉毒素暴露替代指标。采血用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测血清HBsAg及丙型肝炎病毒抗体（hepatitis C virus antibody, HCV-Ab）。采用χ2检验比较组间分布，多变量非条件logistic回归估算校正比值比（adjusted odds ratio, aOR）及95%置信区间（confidence interval, CI），校正地区、性别、年龄、教育、婚姻、历史人均收入、体质指数（body mass index, BMI）、吸烟包年、1990年代每周酒精摄入、肝癌家族史、饮生水史、HBsAg及HCV-Ab状态；在不吸烟者亚组模型中去除吸烟包年。计算加性交互指标——相对超额危险度（relative excess risk due to interaction, RERI）、交互归因比（attributable proportion due to interaction, AP）、协同指数（synergy index, S）及95% CI；乘性交互用比值比之比（ratio of ORs, ROR）及95% CI评价。统计学显著性设为双侧P<0.05，使用SAS 9.3进行分析。

研究结果

Results

总体SHS暴露率病例组45.9% vs 对照组37.6%（P<0.001）。调整混杂后，总人群SHS暴露aOR=1.84（95% CI：1.56, 2.18）；男性aOR=1.84（95% CI：1.51, 2.25），女性aOR=1.82（95% CI：1.34, 2.47），男女差异无统计学意义。仅家庭SHS暴露aOR=1.94（95% CI：1.62, 2.33），家庭+工作场所均暴露aOR=2.19（95% CI：1.61, 2.98），仅工作场所暴露aOR=1.18（95% CI：0.83, 1.68）无统计学意义。不吸烟者中SHS–肝癌aOR=2.11（95% CI：1.67, 2.65），不吸烟且不饮酒者aOR=2.51（95% CI：1.89, 3.33），不吸烟不饮酒且HBsAg阴性者aOR=2.63（95% CI：1.89, 3.65）。分层分析显示关联在铜山地区（aOR=2.30）、>65岁（aOR=2.07）、文盲（aOR=2.15）、不吸烟者（aOR=2.11）、不饮酒者（aOR=2.03）及HBsAg阳性者（aOR=2.09）中更强，HBsAg阳性与阴性SHS关联比较P_interaction=0.020。交互作用分析表明：SHS与HBV感染存在超加性和超乘性交互——总人群RERI=12.56（95% CI：6.60, 18.53），AP=0.58（95% CI：0.45, 0.71），S=2.54（95% CI：1.81, 3.55），ROR=1.55（95% CI：1.07, 2.23）；不吸烟者中RERI=12.87（95% CI：4.93, 20.81），AP=0.65（95% CI：0.50, 0.81），S=3.20（95% CI：1.97, 5.19），ROR=1.78（95% CI：1.06, 2.99）。SHS与饮酒呈亚乘性交互（总人群ROR=0.57，95% CI：0.41, 0.79；不吸烟者亚加性RERI=?1.42，95% CI：?2.65, ?0.19）。SHS与主动吸烟亦呈亚加性（RERI=?0.85，95% CI：?1.50, ?0.21）和亚乘性交互（ROR=0.55，95% CI：0.40, 0.75）。SHS与肝癌家族史未见明显交互。

讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究在大样本中国人群中证实SHS独立升高肝癌风险，尤其在不吸烟者及HBV感染者中更显著；家庭SHS暴露关联强于仅工作场所暴露（可能与农村户外通风稀释有关）；首次在人群水平量化SHS与HBV感染的超加性交互，提示HBV致慢性肝炎、氧化应激的微环境放大了SHS致癌物的肝代谢活化及DNA加合物形成作用。SHS与饮酒、主动吸烟表现为亚加性/亚乘性交互，作者认为可能反映高暴露层存活者偏倚或竞争风险而非生物学拮抗。局限性包括病例应答率偏低可能致选择偏倚、SHS及饮酒/黄曲霉毒素靠自我报告且无暴露强度/生物标志物致错分（多倾向归入无效假设）、主动与被动吸烟史重叠使总人群SHS效应难完全分离，故不吸烟者尤其三重危险因素阴性亚组推论最可靠。

结论译文：中国吸烟率高导致SHS广泛暴露。研究结果表明SHS与肝癌存在正向关联，尤见于不吸烟者及HBV感染者。这些结果强调需进一步研究验证此关联，并提示应加强包括家庭场所在内的控烟干预措施，以有效预防肝癌。