从基于依非韦伦的方案转换为比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦在病毒学抑制的免疫无应答者中的免疫恢复：一项144周的中国真实世界队列研究

《Frontiers in Immunology》：Immune recovery following switch from EFV-based regimens to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in virologically suppressed immunological non-responders: a 144-week real-world cohort study in China

　　

目的：调查中国重庆市接受长期抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者（PLWH）中免疫学无应答者（INR）的患病率，并评估从基于依非韦伦（EFV）的方案转换为比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（BIC/FTC/TAF）是否与INR患者的免疫恢复相关。方法：这项回顾性真实世界队列研究在重庆市公共卫生医疗中心进行。研究人员纳入了接受连续两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合EFV治疗≥4年、实现持续病毒学抑制（HIV RNA <50拷贝/mL）≥1年的PLWH，并根据中国指南（CD4⁺细胞计数<350细胞/μL超过4年）定义为INR。研究人员根据2022年1月至12月是否更换ART方案将患者分为继续原方案组（EFV组）和切换至BIC/FTC/TAF组。结果：在4613名接受长期治疗的PLWH中，1379人被识别为INR，患病率为29.9%。共有446名持续接受两种NRTI联合EFV方案（无既往ART更换）的INR被纳入（中位年龄50.0岁；中位ART持续时间69.5个月），其中131人切换至BIC/FTC/TAF，315人继续EFV方案。与EFV组相比，BIC/FTC/TAF组在切换基线后的第48周（66.0 vs. 29.0细胞/μL，P<0.001）、第96周（82.5 vs. 46.0细胞/μL，P=0.001）和第144周（82.5 vs. 43.5细胞/μL，P<0.001）显示CD4⁺细胞计数增幅更大。BIC/FTC/TAF组的免疫重建成功率在第48周（34.4% vs. 24.1%，P=0.027）和第144周（43.8% vs. 32.8%，P=0.005）更高。免疫学获益主要见于年龄≤50岁的患者。两组的病毒学抑制率均保持较高水平。结论：INR在中国西南部长期治疗的PLWH中仍然普遍。在这项观察性队列中，从长期EFV方案切换至BIC/FTC/TAF与病毒学抑制的INR患者（尤其是年龄≤50岁的患者）中更大的CD4⁺细胞恢复相关。这些发现应视为探索性结果，需在前瞻性研究中得到验证。

论文解读文章

研究背景与问题
抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制病毒复制、提升CD4⁺T细胞计数并促进免疫重建。然而，约10%–40%接受有效ART的感染者无法实现充分的免疫恢复，被称为免疫学无应答者（INR）。INR因免疫恢复不全会显著增加代谢、心血管、肝脏、肾脏疾病、非艾滋病恶性肿瘤及神经认知障碍等多种疾病的发生风险和死亡率，严重威胁艾滋病病毒感染者（PLWH）的生命健康。目前，针对INR恢复免疫应答的治疗方案仍未明确。尽管已有研究者探索了白介素-7、二甲双胍、羟氯喹等免疫调节或辅助策略，但均未成为常规临床实践。一些观察性研究提示ART方案组成可能与免疫恢复差异相关，但受限于非随机设计和潜在混杂因素；随机临床试验也未一致证明某个特定ART方案在改善CD4⁺细胞恢复或CD4/CD8比值方面具有临床意义的优势。因此，国际指南目前不推荐仅为改善INR的免疫恢复而常规更换ART方案。在中国，超过80%的PLWH在国家免费抗逆转录病毒治疗计划（NFATP）下接受替诺福韦/齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦（EFV）方案。自2021年起，整合酶链转移抑制剂（INSTI）包括比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（BIC/FTC/TAF）费用逐步降低并被医保覆盖，使越来越多PLWH选择INSTI方案。由于中国晚诊断和延迟治疗比例较高，INR发生率可能较高。重庆市作为西南地区重要区域枢纽，受HIV/AIDS疫情影响较重，但该地区免疫重建情况尚不明确。此外，一些真实世界研究报告了病毒学抑制PLWH切换至第二代INSTI方案后免疫参数的变化，但INR（特别是长期接受EFV方案者）中是否出现类似变化仍不清楚。因此，本研究旨在调查重庆市INR的患病率，并评估从长期EFV方案切换至BIC/FTC/TAF是否与病毒学抑制INR患者的免疫恢复差异相关。
研究人员开展的研究与结论
本研究是一项在中国重庆市公共卫生医疗中心进行的观察性、回顾性真实世界队列研究。研究人员纳入了连续接受两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合EFV治疗≥4年、实现持续病毒学抑制（HIV RNA <50拷贝/mL）≥1年，且根据中国指南（CD4⁺细胞计数<350细胞/μL超过4年）定义为INR的患者。根据2022年1月至12月是否更换ART方案，将患者分为继续原方案组（EFV组）和切换至BIC/FTC/TAF组。主要结局包括切换基线后第48、96、144周CD4⁺细胞计数和CD4/CD8比值的变化，以及达到免疫重建成功（CD4⁺细胞计数≥350细胞/μL）的比例。次要结局为随访期间病毒学抑制情况。
研究得出以下主要结论：INR在重庆市长期治疗的PLWH中患病率为29.9%（1379/4613）。在446名持续接受EFV方案的INR中，切换至BIC/FTC/TAF组（n=131）相比继续EFV组（n=315）在第48、96、144周显示出更大幅度的CD4⁺细胞计数增加（分别增加66.0 vs. 29.0、82.5 vs. 46.0、82.5 vs. 43.5细胞/μL，P均<0.05）。免疫重建成功率在BIC/FTC/TAF组第48周（34.4% vs. 24.1%，P=0.027）和第144周（43.8% vs. 32.8%，P=0.005）显著更高。年龄分层分析显示，免疫学获益主要见于年龄≤50岁的患者，在>50岁患者中差异不显著。两组病毒学抑制率均保持较高水平（EFV组99.0%–100%，BIC/FTC/TAF组99.0%–100%）。
该论文发表在《Frontiers in Immunology》，其意义在于：为长期EFV方案治疗的INR患者切换至BIC/FTC/TAF可能带来的免疫恢复改善提供了真实世界证据，特别是在年轻患者中，但需前瞻性研究验证。

主要关键的技术方法
本研究为回顾性真实世界队列研究，样本来源于重庆市公共卫生医疗中心。研究人员从电子病历和实验室数据库中提取患者的人口学及临床特征（包括年龄、性别、ART持续时间、CD4⁺细胞计数、HIV RNA病毒载量、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、梅毒及机会性感染等信息）。数据处理采用SPSS软件（23.0版），分类变量以频数（百分比）表示，采用χ²检验或Fisher精确检验；正态分布连续变量以均值±标准差表示，采用独立样本t检验；偏态分布数据以中位数（P25，P75）表示，采用非参数检验。纵向分析采用组别-时间交互作用分析，评估CD4⁺细胞计数和CD4/CD8比值恢复轨迹的组间差异。P<0.05视为有统计学意义。

研究结果
3.1 研究人群
2022年1月至12月，共4613名在CPHMC接受ART超过4年的患者中，1379人被识别为INR，患病率29.9%。在1638名持续接受两种NRTI联合EFV方案（无既往ART更换）的患者中，464人为INR（占28.3%）。排除18名切换至其他方案者后，446人纳入分析：315人继续两种NRTI联合EFV方案，131人切换至BIC/FTC/TAF。患者中位年龄50.0岁，84.8%为男性，中位ART持续时间69.5个月，切换基线中位CD4⁺细胞计数264.5细胞/μL，CD4/CD8比值0.46。两组基线特征总体均衡。

3.2 免疫应答比较
3.2.1 CD4⁺细胞计数恢复
通过比较切换基线后第48、96、144周的CD4⁺细胞计数变化发现：BIC/FTC/TAF组在第48周的中位CD4⁺细胞计数（307.0 vs. 286.0细胞/μL，P=0.028）及增幅（66.0 vs. 29.0细胞/μL，P<0.001）均显著高于EFV组；第96周绝对值无显著差异但增幅仍更大（82.5 vs. 46.0细胞/μL，P=0.001）；第144周绝对值（330.0 vs. 302.5细胞/μL，P=0.022）和增幅（82.5 vs. 43.5细胞/μL，P<0.001）均显著更高。纵向分析显示显著的组别-时间交互效应（P_interaction<0.001），表明两组CD4恢复轨迹不同。

3.2.2 CD4/CD8比值恢复
两组在切换基线及各随访时间点的绝对CD4/CD8比值无显著差异。但BIC/FTC/TAF组在第96周和第144周的增幅大于EFV组（P<0.05）。纵向分析显示显著的组别-时间交互效应（P_interaction<0.01），提示恢复模式存在差异。

3.2.3 免疫恢复成功率
所有患者切换基线均为INR。第48周，BIC/FTC/TAF组达到免疫重建成功（CD4⁺≥350细胞/μL）的比例显著高于EFV组（34.4% vs. 24.1%，P=0.027）；第96周差异无统计学意义（41.5% vs. 32.7%，P=0.076）；第144周再次显著（43.8% vs. 32.8%，P=0.005）。

3.3 年龄分层的CD4⁺细胞计数恢复分析
3.3.1 ≤50岁亚组
在228名≤50岁患者中，BIC/FTC/TAF组（n=76）在第48、96、144周的CD4⁺细胞计数绝对值及增幅均显著高于EFV组（n=152）（例如第144周增幅：99.0 vs. 59.0细胞/μL，P<0.001）。

3.3.2 >50岁亚组
在218名>50岁患者中，两组在各时间点的CD4⁺细胞计数绝对值无显著差异；仅第48周BIC/FTC/TAF组增幅显著更大（56.0 vs. 26.0细胞/μL，P=0.049），后续时间点差异不显著。

3.4 病毒学抑制结局
EFV组第48周3例HIV RNA>50拷贝/mL，第96周1例，第144周3例（均<1000拷贝/mL）；BIC/FTC/TAF组第48周和第96周无病毒学失败者，第144周1例可检测到739拷贝/mL，病毒学抑制率99.0%。

讨论与结论部分翻译
讨论：在这项中国西南部的真实世界回顾性队列研究中，研究人员评估了长期ART治疗PLWH中INR的患病率，并探索了长期EFV方案切换至BIC/FTC/TAF后病毒学抑制INR的纵向免疫恢复模式。三项主要发现：第一，INR在重庆市长期治疗PLWH中仍高度流行，占近三分之一。第二，与继续EFV方案相比，切换至BIC/FTC/TAF与随访期间更大的CD4⁺细胞增加相关。第三，这种关联在≤50岁患者中更明显。尽管观察到免疫参数变化，但需注意本研究的局限性，包括回顾性非随机设计导致的潜在混杂和选择偏倚、失访、多重比较增加I类错误风险，以及缺乏详细的免疫功能评估。因此，这些发现应视为探索性和假说生成性的，而非确定性的治疗效果证据。
结论：在这项观察性队列中，接受长期EFV方案治疗的病毒学抑制INR切换至BIC/FTC/TAF与更大的纵向CD4恢复相关，特别是在年龄≤50岁的患者中。然而，鉴于回顾性非随机设计，这些发现应谨慎解读并视为探索性。需要前瞻性研究进一步阐明ART方案优化与INR免疫恢复之间的潜在关系。