综述：阿尔茨海默病中鞘脂相关研究：一项探索性趋势分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Sphingolipids associated research in Alzheimer’s disease: an explored trends analysis

　　

背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种以认知障碍为特征的进行性神经退行性疾病。大量研究表明，鞘脂代谢失调与AD的核心病理密切相关，并作为关键驱动因素。本研究旨在采用文献计量学方法全面总结鞘脂在AD中的相关研究，识别研究热点和新兴趋势，从而为指导未来研究方向提供客观数据。方法：从Web of Science和Scopus数据库中检索出版物。使用CiteSpace、VOSviewer和Bibliometrix进行可视化分析。结果：共纳入623篇与鞘脂和AD相关的出版物。美国和中国是该领域的主要贡献者。约翰霍普金斯大学是产出最多的机构。《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）是发表最多的期刊。Erhard Bieberich博士是发表数量最多的作者。高频关键词包括AD、鞘脂、鞘脂代谢、神经酰胺（ceramide）、鞘磷脂（sphingomyelin）和胆固醇（cholesterol）。近年来爆发强度最强的关键词包括脂质组学（lipidomics）、代谢组学（metabolomics）、小胶质细胞（microglia）和认知障碍。结论：鞘脂在AD中的研究总体上呈现波动上升趋势。各机构研究人员之间的广泛合作促进了该领域的进展。鞘脂代谢是AD研究的关键焦点，神经酰胺和鞘磷脂被确定为关键分子。脂质组学、代谢组学和小胶质细胞可能代表未来的研究前沿。

**1 Introduction**
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知障碍和行为改变为特征的进行性神经退行性疾病，给社会带来沉重的经济和照护负担。其典型神经病理特征包括由β-淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）沉积形成的细胞外老年斑和由过度磷酸化Tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结。主流的淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ的异常产生与清除之间的失衡是AD发病的起始事件，而Tau病理、神经炎症和突触损伤是关键的下游事件。然而，AD的发病机制高度复杂，许多调控通路尚未完全阐明。因此，超越传统的Aβ和Tau研究，探索新的分子机制对于揭示AD的完整致病图景、开发早期诊断生物标志物和制定有效治疗策略至关重要。鞘脂（sphingolipids）是一类以鞘氨醇为骨架的复杂脂质，是中枢神经系统髓鞘和神经元膜的关键结构成分。神经酰胺（ceramide）作为鞘脂的核心结构，是多种鞘脂物种生物合成的共同前体和中心节点。鞘脂主要分为鞘磷脂（sphingomyelin）和鞘糖脂（glycosphingolipids）。在生理条件下，鞘脂（尤其是鞘磷脂和胆固醇）在细胞膜上形成动态微结构域，即脂筏，这些脂筏作为组织信号转导复合物的平台，确保信号传递的特异性和效率。此外，鞘脂代谢物本身作为重要的信号分子，神经酰胺参与调节细胞应激、凋亡和炎症，而其衍生物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate）则促进细胞存活、增殖和迁移，这些代谢物形成鞘脂流变器（sphingolipid rheostat）以动态平衡细胞命运。在病理条件下，鞘脂代谢异常与多种疾病相关，包括由酶缺陷引起的鞘脂贮积病、胰岛素抵抗和神经退行性疾病。大量研究表明，鞘脂代谢紊乱与AD的核心病理密切相关并起关键驱动作用。β-分泌酶（β-secretase, BACE1）和γ-分泌酶复合物高度富集于富含鞘脂的脂筏中。细胞膜中鞘脂/神经酰胺水平升高可增强BACE1活性并促进其与淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）共定位，从而驱动Aβ产生。鞘脂还直接促进Aβ聚集和毒性，特定鞘糖脂（如GM1）可与Aβ相互作用形成GAβ复合物，加速Aβ纤维化和老年斑形成。因此，鞘脂代谢是AD研究中不可或缺的方面，其机制的详细理解将为攻克这一复杂疾病提供重要新见解。文献计量学（bibliometrics）是一门运用数学和统计方法对学术文献及其相关特征（如出版量、作者、机构、关键词和引文网络）进行定量分析的学科。将文献计量学分析应用于鞘脂在AD中的研究，能够超越传统综述的主观局限，通过可视化图谱和数据建模，客观宏观地揭示该领域的演化、核心主题、关键学者、合作网络和新兴趋势，为研究人员快速把握整体格局、识别基础知识并优化科学合作决策提供有力的数据驱动支持。

**2 Materials and methods**
**2.1 Data search**
从Web of Science（WoS）和Scopus数据库中检索关于鞘脂和AD的相关出版物。WoS检索式为((TS = (Sphingolipid)) OR TS = (Sphingolipids)) AND ((((TS = (Alzheimer’s disease) OR TS = (Alzheimer disease)) OR TS = (alzheimers-disease)) OR TS = (Alzheimer Diseases)) OR TS = (Alzheimers Diseases))；Scopus检索式为(TITLE-ABS-KEY (Sphingolipid OR Sphingolipids) AND TITLE-ABS-KEY (Alzheimer’s disease OR Alzheimer disease OR alzheimers-disease OR Alzheimer Diseases OR Alzheimers Diseases))。检索时限截至2024年12月31日，语言限制为英文，文献类型限制为综述和论文。两名研究人员独立筛选纳入的出版物，排除与研究主题无关及重复的记录，最终确定623篇与鞘脂和AD相关的出版物。

**2.2 Data analysis**
使用CiteSpace、VOSviewer和Bibliometrix软件对选定的出版物进行可视化分析，遵循先前研究的方法。CiteSpace能够随时间可视化科学知识图谱，聚焦于研究前沿的演化、新兴主题的检测以及研究范式之间的转变，提供历史性和预测性见解。VOSviewer具有强大的图形布局和聚类算法，可清晰显示作者、机构、关键词或期刊之间的共现或合作网络。Bibliometrix能够分析研究成果、引文模式和科学网络，通过集成统计模型和数据处理实现深入数据挖掘。

**3 Results**
**3.1 Publication trends**
鞘脂在AD领域研究的发展趋势呈现明显的三阶段模式。初始探索期（2001–2009年）：2010年之前，出版物数量相对较少，增长缓慢，鞘脂与AD关联的研究仍属小众领域，尚未引起广泛的学术兴趣，该阶段可能代表理论提出和初步验证的形成期。波动增长期（2010–2016年）：从2010年起，年发文量进入相对稳定的增长阶段，这一转折点反映了科学界对鞘脂在AD病理中重要作用的日益认可。增长期（2017–2024年）：2017年后，出版物数量呈指数增长，2020年后增速明显加快，2022年达到约65篇的峰值，这一激增可能归因于脂质组学（lipidomics）技术的进步以及学术界对神经炎症和代谢因素在疾病中作用的日益关注。

**3.2 Country**
全球研究贡献分析显示高度集中性，美国（240篇）和中国（134篇）处于领先地位，两国产出远超其他国家，共同构成全球第一梯队和核心研究影响。美国和中国在合作网络中也占据中心位置，并拥有众多国际合作。国际合作结构分布不均，呈现明显聚类：美国与德国、中国、西班牙、加拿大、新加坡、澳大利亚等保持紧密合作，形成广泛的国际合作网络，凸显美国不仅是高产出贡献者，也是全球合作研究枢纽。欧洲国家（如英国、德国、法国、意大利、西班牙、荷兰）之间联系紧密，形成另一个稳健的合作集群，反映了欧盟框架下密切科学合作的传统。

**3.3 Institutions**
约翰霍普金斯大学（19篇，2991次引用）在产出和总体影响力上均居首位。美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging, NIA）虽仅发表10篇文章，但其总引用次数达1813次，篇均引用181.3次，远超其他机构，表明NIA在该领域发表了若干里程碑式论文，展现出绝对权威和影响力。全球研究机构形成了多中心合作网络，美国和欧洲的机构占据中心位置，领先机构包括顶尖综合性大学（如约翰霍普金斯大学、波恩大学）、知名医学中心/医院（如梅奥诊所、麻省总医院）以及国家研究机构（如NIA、波兰科学院），反映出鞘脂在AD中的研究需要基础神经科学、临床医学和公共卫生等多学科的深度融合。

**3.4 Journals**
基于布拉德福定律（Bradford’s law），确定了15种与研究对象密切相关的核心期刊。该领域的研究成果主要发表在三种类型的期刊上，形成了稳定的传播体系：神经科学/AD期刊，如《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease，31篇）、《衰老神经生物学》（Neurobiology of Aging）和《当前阿尔茨海默研究》（Current Alzheimer’s Research），这些是研究成果的主要发表渠道；综合性/多学科科学期刊，如《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences，23篇）、《PLOS ONE》和《科学报告》（Scientific Reports），这些期刊发文量大、范围广，反映了该研究领域的广泛关注和跨学科性质；核心生物化学/分子生物学期刊，如《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry，20篇）和《生物化学与生物物理学报-脂质的分子与细胞生物学》（Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids），这些期刊通常强调基础机制和生化深度。

**3.5 Authors**
Erhard Bieberich博士（16篇）、Michelle M. Mielke博士（13篇）和Jochen Walter博士（13篇）是该领域发文最多的三位学者，可被视为领军人物。来自世界各地的研究人员开展了广泛合作，合作模式表现为机构内小集群与国际大网络的结合。例如，美国肯塔基大学的Erhard Bieberich博士和Simone M. Crivelli博士是密切合作者；德国波恩大学的Jochen Walter博士和Gerhild van Echten-Deckert博士形成另一个核心团队。跨境合作普遍，这些小机构集群并非孤立，例如德国Walter团队与荷兰de Vries团队等，在更广泛的合作网络中与其他国家作者相连，反映了活跃的学术交流。

**3.6 Keywords**
高频关键词有效展示了该领域的研究焦点和热点。核心研究主题明确：“AD”（频率451；总连接强度6433）是整个研究网络的中心节点。“sphingolipid”（频率141；总连接强度3479）、“sphingolipids”（频率159；总连接强度2300）和“sphingolipid metabolism”（频率98；总连接强度1751）表明鞘脂代谢是AD领域的主要研究方向。鞘脂代谢与AD之间关联紧密：“ceramide”（神经酰胺，频率183；总连接强度2805）作为鞘脂代谢的关键分子，常与凋亡、炎症和氧化应激相关联；“sphingomyelin”（鞘磷脂，频率80；总连接强度1838）作为细胞膜的重要组成部分，其代谢紊乱可能导致AD中的膜功能障碍。“cholesterol”（胆固醇，频率100；总连接强度1478）反映了对AD中脂质代谢（包括胆固醇和鞘脂）的广泛研究兴趣。“oxidative stress”（氧化应激，频率84；总连接强度1021）是连接AD与鞘脂代谢的关键病理过程，而“APP”（频率78；总连接强度1070）提示Aβ代谢与鞘脂代谢密切相关。从时间角度看，爆发关键词（burst keywords）清晰描绘了鞘脂在AD中相关研究趋势和热点的演变。第一阶段（2001–2010年）：关键词如载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）、脂筏、APP、β-分泌酶和胆固醇确立了脂筏在AD病理中的核心作用。第二阶段（2011–2015年）：研究从脂筏的静态结构转向动态的鞘脂代谢酶和产物，代表性爆发词包括中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase）、1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1 phosphate）、质谱法（mass spectrometry）和液相色谱（liquid chromatography）。第三阶段（2015–2020年）：研究范围进一步扩大至更广泛的脂质类别，小鼠模型和药物效应等爆发词的出现表明从基础研究向临床前治疗干预的过渡，血浆的出现反映了寻找血液基脂质生物标志物用于AD早期诊断的努力，脂肪酸等关键词提示研究正超越鞘脂和胆固醇，涵盖更广泛的脂质代谢网络。第四阶段（2021–2024年）：研究热点转向系统生物学和神经免疫学，脂质组学和代谢组学爆发强度最大，标志着系统组学方法的到来；小胶质细胞（microglia）成为近年来最突出的爆发关键词之一，将神经炎症与鞘脂代谢联系起来，因为小胶质细胞功能受脂质微环境影响显著。

**4 Discussion**
**4.1 General information**
鞘脂在AD中的研究总体上呈现波动上升趋势。美国和中国在该领域的研究产出领先。约翰霍普金斯大学发表量最多，《阿尔茨海默病杂志》是发表最多的期刊，Erhard Bieberich博士是最多产的作者。全球各机构和作者之间的合作极大地促进了该领域研究的进展。

**4.2 Hotspots and frontiers**
在该研究主题中，AD是整个研究网络的核心，而鞘脂代谢已成为AD研究的热点。鞘脂代谢紊乱与AD的核心病理特征（如Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化）密切相关。强遗传风险因子APOEε4通过干扰鞘脂代谢加剧AD病理：APOEε4促进脑血管中鞘磷脂的分解增加及神经酰胺产生增多。神经酰胺具有细胞毒性，可激活相关酶类，进一步促进Aβ生成，形成正反馈环驱动疾病进展。研究表明AD患者大脑中神经酰胺水平显著升高。作为促凋亡脂质第二信使，神经酰胺直接增强γ-分泌酶活性，从而增加更具毒性的Aβ₄₂的产生；通过线粒体功能障碍和半胱天冬酶（caspase）激活等机制诱导神经元凋亡；并通过抑制蛋白磷酸酶活性间接导致Tau蛋白过度磷酸化。鞘磷脂在鞘脂代谢和AD研究中占据关键枢纽位置：它是细胞膜的关键组分，其代谢物直接参与AD核心病理过程。鞘磷脂被鞘磷脂酶水解生成神经酰胺和磷酸胆碱。在AD中观察到鞘磷脂酶活性增加，导致“鞘磷脂-神经酰胺”通路过度激活，打破稳态平衡，转向神经毒性和炎症。由鞘磷脂水解产生的神经酰胺已被证明可促进BACE1的活性和稳定性，从而增加Aβ生成。Aβ寡聚体本身可激活中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase, nSMase），导致进一步鞘磷脂水解和更多神经酰胺产生，这种自我放大循环显著加剧Aβ沉积和神经毒性。氧化应激、APP和胆固醇是鞘脂与AD研究中主要的交叉病理机制。活性氧（reactive oxygen species, ROS）和脂质过氧化物是nSMase的强效激活剂，激活后产生神经酰胺，代表了氧化应激与鞘脂代谢最直接的联系。神经酰胺可在线粒体膜上形成通道，破坏线粒体膜电位，并特异性抑制电子传递链复合物IV，导致严重线粒体功能障碍、能量代谢受损和爆炸性ROS产生。高神经酰胺水平和ROS均为强促凋亡信号，其协同作用不可逆地促进神经元死亡。APP剪切酶（尤其是BACE1）主要定位于脂筏，细胞内胆固醇水平直接决定脂筏的数量、大小和稳定性，高胆固醇环境促进脂筏形成和稳定，从而促进APP与BACE1共定位并显著增强Aβ生成。胆固醇与鞘脂代谢途径共享细胞器（如内体和溶酶体），在生物合成和转运中相互影响。在早期AD中，内体-溶酶体系统的显著异常可导致胆固醇转运受损和鞘脂积累。脂质组学、代谢组学和小胶质细胞是近年来增长最显著的关键词，表明它们是未来的研究趋势和方向。脂质组学为鉴定AD发病过程中鞘脂分子的特异性变化提供了全面视角。脂质组学研究揭示，另一类鞘脂——硫苷脂（sulfoglycolipids）在AD患者脑中显著且进行性减少，硫苷脂是髓鞘和细胞膜的重要组分，其减少表明髓鞘完整性和少突胶质细胞功能障碍。基于脂质组学的AD患者大脑皮层分析显示广泛且进行性的脂质代谢紊乱，甘油酯、甘油磷脂和鞘脂通路是主要受影响通路。AD患者的横断面代谢组学研究表明，特定鞘脂物质SM(OH)C14:1在AD临床前和早期阶段含量显著下调，提示关注结构定义的脂质物种（而非广泛类别）更可能发现微妙早期AD变化。血浆SM(OH)C14:1有潜力作为预测性生物标志物，在临床症状出现前识别高风险个体。在AD中，小胶质细胞的脂质（如胆固醇和鞘脂）对小胶质细胞功能至关重要。TREM2是小胶质细胞感知和响应Aβ斑块的关键受体，在AD中功能失调，破坏这一过程导致细胞内脂质积累，形成功能失调的含脂滴小胶质细胞（lipid droplet-laden microglia）并加剧Aβ病理。神经酰胺Cer(d38:1)和磷脂酰丝氨酸PS(32:1)是与AD和TREM2风险变异最相关的脂质。APOEε4破坏小胶质细胞中TREM2-APOE信号轴，并通过激活TLR4/NF-κB通路加剧AD中的神经炎症。活化的小胶质细胞上调酸性鞘磷脂酶，进一步将鞘磷脂转化为神经酰胺，放大神经毒性信号，促进突触吞噬和神经元损伤，从而损害学习和记忆。相关荟萃分析表明，在AD早期阶段，一些脂质家族（脂肪酸、甘油酯、甘油磷脂、鞘脂、脂质过氧化化合物）水平受损，其中神经酰胺水平显著升高，鞘磷脂水平降低。

**4.3 Challenge and opportunity**
在早期AD患者中，脑脊液和血液中特定鞘脂（如神经酰胺和鞘磷脂）的水平发生显著变化，这些变化为开发早期、非侵入性或微创血液检测提供了潜力，有助于在不可逆脑损伤发生前识别风险个体。尽管前景广阔，但将鞘脂研究转化为临床实践面临多重挑战。鞘脂并非单一分子，而是由数百个结构同源但功能多样甚至拮抗的成员组成的大家族，其在细胞内的分布、相互作用和动态变化高度复杂。鞘脂研究为AD提供了超越传统Aβ和Tau的更广泛视角，它连接了代谢失调、神经炎症和神经元死亡等多个核心病理过程。未来研究可能聚焦以下方向：利用高通量组学技术建立不同AD阶段的鞘脂图谱；开发高灵敏度的鞘脂血液生物标志物用于早期筛查；设计能穿越血脑屏障的鞘脂通路靶向药物，作用于特定细胞类型；探索靶向鞘脂与现有Aβ或Tau导向药物的联合疗法。一项横断面研究发现，血浆神经酰胺（特别是C18:0和C24:1）可能作为中年男性轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的潜在生物标志物，且存在显著的性别差异。然而，由于横断面设计、方法学局限以及未能控制关键混杂因素（如APOE），该结果需在更大规模纵向研究中进一步验证。未来研究应使用高通量技术提供AD病程中鞘脂变化的全面图景，采用非靶向脂质组学技术系统分析有生物标志物确认的不同AD阶段纵向队列，鉴定生物体液中可作为早期AD敏感和特异性指标的特定鞘脂亚种，开发能通过作用于特定酰基链或头部基团的酶选择性改变特定鞘脂分子水平的药物，并基于汇聚的病理机制合理组合靶向特定失调鞘脂代谢物的药物与Aβ或Tau靶向药物。本研究基于引文分析，存在时间滞后性，数据截至2024年12月，意味着在此之后发表的高质量、高影响力研究成果因引文尚未充分积累，可能无法在本分析的各指标中被充分识别或评估，导致对最新研究前沿的捕捉存在一定延迟，并使一些较早发表但具有持久影响力的工作显得更为突出。

**5 Conclusion**
鞘脂在AD中的研究总体上呈现波动上升趋势。各机构研究人员之间的广泛合作促进了该领域的进展。鞘脂代谢是AD研究的关键焦点，神经酰胺和鞘磷脂被确定为关键分子。脂质组学、代谢组学和小胶质细胞可能代表未来的研究前沿。