综述：A型肉毒毒素（BoNTA）用于难治性三叉神经痛的管理：GRASP研究组委托的专家共识导向、实践型叙述性综述

《Toxins》：Botulinumtoxin Type-A (BoNTA) in the Management of Refractory Trigeminal Neuralgia: An Expert-Opinion, Practice-Oriented Narrative Review on Behalf of the GRASP Study Group

　　

三叉神经痛（TN）属于最剧烈的神经病理性疼痛综合征之一，临床特征为每日多次发作的单侧阵发性电击样面部疼痛，患者的日常活动与生活质量受到严重损害。卡马西平和奥卡西平作为一线药物可为多数患者提供初始缓解，但相当比例的患者最终会出现难治性症状或无法耐受的不良反应，导致传统口服药物停药。针对这类对传统治疗无应答或不耐受、临床表型复杂的患者，在考虑有创手术前需采用替代药物策略。过去二十年中，A型肉毒毒素（BoNTA）已成为难治性TN有效、安全的微创治疗选择。本综述为BoNTA在难治性TN临床场景中的应用提供了实用框架。为衔接病理生理基础与临床患者管理，研究人员总结了当前对TN病理生理学的认知、BoNTA发挥镇痛作用的可能机制，以及支持其有效性与安全性的不断积累的临床证据，同时批判性分析了给药方案、注射技术、长期结局，以及BoNTA在难治性TN管理路径中的整合方式。

1. 引言

三叉神经痛（TN）是一种致残性慢性神经病理性疼痛疾病，可显著降低患者生活质量。根据《国际头痛分类第3版（ICHD-3）》，TN被定义为一种疼痛性神经障碍，特征为反复发作的单侧电击样切割样发作，发作起止突然，严格局限于一支或多支三叉神经分布区。全球汇总数据显示TN发病率为每10万人年约25.3例，年患病率为每10万居民45.4例，好发于50至60岁的中老年人群，女性患病率更高。右侧面部受累略多于左侧，双侧受累罕见。典型TN发作持续时间短，为数秒至2分钟，但临床数据与经验显示部分患者会在典型发作间期存在持续性背景痛。发作期类神经痛常由无害机械刺激触发，如轻触、说话、饮水或进食，触发带多位于口周或鼻部区域，患者常因回避触发而拒绝进食、说话或洗脸，这种生活方式的巨大改变，叠加TN发作不可预测且剧烈的特点，可导致患者陷入重度心理困扰，表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍与社会退缩。TN的初始药物治疗依赖钠通道阻滞剂，卡马西平与奥卡西平是一线治疗的基石，虽可在疾病早期为多数患者提供显著疼痛缓解，但疗效常随时间推移因“失效现象”下降，剂量递增不可避免，往往伴随剂量限制性不良事件，如低钠血症、头晕、认知损害与肝毒性。由于这些毒性的严重性，许多患者尤其是占TN人群多数的老年患者无法耐受不良反应，早期停药。当患者对至少两种传统口服药物足量治疗无应答，或因不良反应必须停药时，即被定义为难治性TN。此类患者的下一步可考虑有创手术：若合并神经血管压迫，微血管减压术（MVD）是理想选择，可提供高比例的长期无药镇痛；射频热凝、甘油神经根切断术与立体定向放射外科等神经毁损手术可作为替代方案，尤其适用于高龄或合并显著共病患者。但这些有创操作均存在后颅窝手术或毁损技术相关并发症风险，包括面部麻木、感觉异常、痛性麻木，以及脑脊液漏继发的头痛。在此挑战性治疗格局下，A型肉毒毒素（BoNTA）成为安全、有效、微创的替代药物治疗。BoNTA最初因强效肌松作用被用于肌张力障碍与痉挛管理，现已被证实还可发挥显著的神经调控作用，能够调节外周与中枢疼痛通路。已有数篇系统评价与荟萃分析总结了BoNTA在TN中的有效性与安全性，本叙述性综述并非重复这些定量合成结果，而是旨在为BoNTA在难治性TN临床场景中的应用提供更具增量价值的实用框架。为衔接病理生理基础与实际患者管理，研究人员总结了当前对TN病理生理的认知、BoNTA发挥镇痛作用的潜在机制，以及支持其有效性与安全性的不断发展的临床证据，同时批判性分析了给药方案、注射技术、长期结局、安全性监测，以及BoNTA在难治性TN管理路径中的整合方式。本综述检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Cochrane Library与ClinicalTrials.gov中2010年至今发表的、评估BoNTA用于TN与口面神经病理性疼痛的英文研究与综述，检索词组合包括“三叉神经痛”“难治性三叉神经痛”“肉毒毒素”“A型肉毒毒素”“BoNTA”“BTX-A”“onabotulinumtoxinA”“lanbotulinumtoxinA”“注射技术”“口面痛”“神经病理性疼痛”，优先纳入随机对照试验、系统评价、荟萃分析、前瞻性/回顾性临床研究、病例系列与具有临床相关性的机制研究，同时筛查合格文献的参考文献以识别其他相关研究。由于为叙述性综述，未进行正式偏倚风险评分或定量荟萃分析，但对现有证据的水平与局限性进行了讨论。

2. TN病理生理学及神经调控的理论依据

TN的病理生理机制复杂且多因素，通常根据病因分为三类：典型TN，由神经血管压迫（多为小脑上动脉在神经根入髓区）导致三叉神经根形态学改变引起；继发性TN，归因于明确的潜在神经系统疾病，如累及三叉神经通路的占位性病变或多发性硬化；特发性TN，无明显结构性病因。无论具体病因分类如何，其核心病理生理机制均为三叉神经初级传入纤维局灶性脱髓鞘，破坏神经纤维的正常信号传导，最终导致显著的高兴奋性状态。受累轴突易发生异位冲动发放与假突触传递，使得由大直径Aβ纤维传导的无害触觉刺激不适当激活伤害性Aδ与C纤维，引发痛觉过敏，将轻触转化为剧烈疼痛感知。痛觉过敏是中枢敏化的临床标志，源于慢性外周神经损伤合并持续的异位放电，二者共同触发中枢神经系统内的级联变化。这些神经可塑性改变涉及三叉神经节与尾侧核内电压门控钠通道的上调，尤其是Na_V1.3、Na_V1.7与Na_V1.8亚型。此外，三叉神经尾侧核内兴奋性神经递质与神经肽的释放增强，包括谷氨酸、P物质与降钙素基因相关肽（CGRP）。功能磁共振成像（fMRI）研究显示，这些外周与中枢功能障碍会将伤害性信号放大为慢性疼痛状态，使其对传统药物治疗高度抵抗。Devor等人提出的“点燃假说”基于外周神经损伤与中枢神经可塑性的相互作用：脱髓鞘的三叉神经根向中枢神经系统产生异位自发性动作电位，不仅触发TN发作，还会对脑干内二级神经元的兴奋性产生持久改变，使其对伤害性与非伤害性刺激均呈高反应性。中枢通路的持续高兴奋性进一步被三叉神经核内活化的小胶质细胞与星形胶质细胞释放的促炎细胞因子与神经营养因子所增强。因此，通过阻断外周异位放电与中枢敏化的病理相互作用来管理难治性TN是合理的干预思路。传统药物主要通过阻滞电压门控钠通道抑制轴突高兴奋性，而BoNTA等神经调控干预则提供更靶向的策略，无需承担口服药物的全身性副作用，可直接调节疼痛传递神经肽的释放并改变伤害性通路的兴奋性，从外周与中枢层面针对潜在病理生理机制发挥作用，是难治性TN治疗的重要进展。

3. BoNTA的镇痛机制

BoNTA是由厌氧细菌肉毒梭菌产生的强效神经毒素，经典麻痹效应通过裂解25 kDa突触体相关蛋白（SNAP-25）实现，阻止神经肌肉接头的乙酰胆碱胞吐。但其在头面痛管理中的作用远不止肌松：BoNTA通过直接拮抗TN的病理生理过程，最终抑制外周与中枢机制，从而发挥镇痛特性。在外周，表达瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道的伤害性感觉神经元摄取BoNTA，毒素裂解SNAP-25，有效阻断P物质、CGRP与谷氨酸等关键炎症介质与疼痛传递神经肽的囊泡释放进入突触间隙，从而抑制外周敏化，减轻对三叉神经高兴奋性有重要贡献的神经源性炎症。近期研究进一步显示BoNTA可调节感觉神经元通道，调控电压门控钙通道，降低神经元兴奋性，减少钙内流，最终减少神经肽胞吐。除抑制外周神经肽释放外，新证据表明BoNTA直接影响参与伤害感受的特定离子通道的表达与功能，尤其是下调感觉神经元表面TRPV1通道的表达，降低其对伤害性热与化学刺激的敏感性，同时可能调节电压门控钠通道活性，进一步降低三叉神经纤维的兴奋性。这些外周机制共同减少向中枢神经系统的伤害性输入，有效减弱触发TN发作的异位活动。此外，有证据显示BoNTA可从外周注射部位发生逆向轴突运输到达中枢神经系统，在外周给药后的三叉神经尾侧核中已鉴定出裂解的SNAP-25，为该毒素的中枢易位提供了直接的分子证据。这种中枢活性可调节脑干内的突触传递，进一步抑制兴奋性神经递质的释放，减轻中枢敏化。最后，BoNTA还与内源性阿片能系统与γ-氨基丁酸能（GABA能）系统相互作用，增强抑制性疼痛通路，促进三叉疼痛矩阵内更平衡的神经化学环境。BoNTA的中枢效应在中枢敏化起核心维持作用的难治性TN中尤为重要：通过抑制三叉神经尾侧核内谷氨酸与P物质的释放，毒素可有效抑制二级神经元的兴奋性，降低其对传入伤害性信号的反应性；其增强GABA能与阿片能传递的作用可协同实现疼痛调制，强化在慢性疼痛状态下常被削弱的下行抑制通路。但需注意，BoNTA对阿片能与GABA能神经传递的作用主要基于临床前与非TN疼痛模型，目前尚缺乏在人类TN中直接证实这些机制的证据。总体而言，这种对外周伤害性输入与中枢高兴奋性的联合抑制，为BoNTA的机制提供了生物学合理性，但基于现有临床前机制数据，尚不能确凿得出BoNTA可明确纠正人类TN潜在病理生理机制的结论。

4. BoNTA治疗TN的临床证据

多项随机对照试验（RCT）、开放标签研究与病例系列支持BoNTA的有效性与安全性。研究中使用的制剂包括onabotulinumtoxinA（Botox?）与lanbotulinumtoxinA，二者均显示出可比的治疗获益。近期一篇综合文献综述纳入23项相关研究，结论认为BoNTA可稳定降低典型与特发性TN患者的疼痛强度与发作频率，安全性良好，支持其在临床实践中的应用。在RCT证据方面，一项双盲安慰剂对照研究评估了75单位（U）lanbotulinumtoxinA/Lantox皮内与黏膜下注射对42例典型TN患者的疗效，12周终点时BoNTA组68.18%的患者疼痛严重程度降低超过50%，安慰剂组仅为15%，疼痛发作频率在注射后第1周即显著降低，且疗效在整个研究期间得以维持。后续RCT重复了这些发现：一项纳入36例典型与特发性TN患者的双盲安慰剂对照试验采用“随痛注射”法皮下注射50 U onabotulinumtoxinA，BoNTA组在2个月与3个月随访时疼痛强度与发作频率均显著降低，安慰剂组无改善，镇痛效应持续至少3个月，凸显了单次治疗的持久获益。另一项随机双盲安慰剂对照试验中，84例典型TN患者接受皮内/黏膜下注射lanbotulinumtoxinA/Lantox（25 U或75 U）或安慰剂，两个活性剂量均从第1周到第8周显著降低视觉模拟评分（VAS），应答率分别为70.4%（25 U）、86.2%（75 U），安慰剂组为32.1%，两活性剂量间疗效无显著差异，不良反应为轻至中度，支持BoNTA作为难治性三叉神经痛的安全有效选择。一项随机单盲安慰剂对照试验中，20例埃及难治性特发性TN患者接受单次皮下BoNTA注射（40–60 U），采用“随痛注射”法，12周时BoNTA组平均VAS降低6.5，安慰剂组仅降低0.3（p<0.0001），同时急性期药物使用显著减少，生活质量得到有意义的改善。近期一篇系统评价与荟萃分析纳入23项研究（4项RCT、19项非RCT），汇总分析显示BoNTA从基线到随访结束时显著降低平均VAS评分与疼痛发作频率，总体应答比例高度显著，汇总应答率大幅超过安慰剂，进一步支持其作为难治性病例的有效干预手段。另一篇系统评价专门考察BoNTA在包括TN在内的口面神经病理性疼痛中的应用，所有入选研究均得出BoNTA注射在减轻疼痛水平上优于安慰剂的结论，6项研究中有5项强调了生活质量的显著改善。除RCT外，越来越多的开放标签研究与病例系列也为BoNTA的应用提供了补充证据：早期开放标签研究显示13例TN患者接受BoNTA治疗后疼痛均减轻，效应持续数月，为该方法的镇痛潜力提供了早期临床证据；近期来自专科疼痛中心的病例系列与文献回顾显示，BoNTA治疗难治性特发性TN的有效性与安全性可持续长达12周，VAS评分有意义降低，患者报告的生活质量显著改善。一例老年女性TN患者单独皮下注射反应不佳后改用口内注射获得成功的案例，凸显了针对特定疼痛解剖分布的替代注射途径的潜在价值。对于15例足量单药治疗应答不足（应答率<30%）的难治性TN患者，即使作为卡马西平或奥卡西平的添加治疗，单次BoNTA注射也可产生持久获益，该发现对三叉神经上颌支（V2）与下颌支（V3）受累的患者尤为相关，此类疼痛常伴显著口面成分，可严重损害进食功能。

5. 给药策略与注射技术

优化给药与注射方案是TN中BoNTA治疗的关键环节。尽管已有临床数据，但目前仍缺乏关于最佳剂量、稀释度与给药途径的通用标准化方案，基于全球专科疼痛中心累积经验的共识仍是尚未满足的需求。目前最广泛采用的是“随痛注射”法：注射前先明确患者的特异性疼痛分布与触发带，通常通过详细临床访谈与体格检查完成，部分中心会辅以定量感觉测试。随后在受累三叉神经分支沿线以约1.0至1.5 cm间距行皮下或皮内注射，这种靶向递送确保毒素集中于伤害性输入最大的区域，最大化其外周与中枢效应。各研究的给药方案差异较大，每次治疗剂量范围为25至100 U。前述比较lanbotulinumtoxinA两种剂量（25 U vs 75 U）与安慰剂疗效的 pivotal RCT显示，两个活性剂量组较安慰剂均显著降低VAS评分与疼痛频率，两治疗组间疗效无显著差异，8周应答率分别为70.4%（25 U组）与86.2%（75 U组），提示较低剂量的BoNTA可能足以实现显著疼痛缓解，或可最小化剂量依赖性不良反应的风险。研究人员认为，个体化滴定策略最为合理：起始剂量25至50 U，分布于受累皮节与触发带，可作为合理的初始步骤；若患者疼痛缓解不足或症状快速复发，可在后续疗程中根据耐受性与临床应答逐步滴定剂量，最高可达100 U。注射通常在无菌条件下使用细规格（27至30 G）、短（8 mm）针头进行。一个实操要点是单点注射剂量：已发表的TN研究中，单点剂量一般为1.25至5 U，具体取决于总剂量、稀释度（每0.1 mL无菌生理盐水）、注射点数与解剖区域。起始可采用每点2.5–5 U，而在口周或咀嚼肌附近应采用更低剂量（1.25–2.5 U），以降低面部不对称或咀嚼困难的风险。鉴于方案异质性，单点剂量应根据疼痛区域范围与触发带定位个体化调整，不应被视为标准或经正式验证的指南。

6. 长期结局与重复注射

虽然BoNTA的短期疗效已有充分记录，但难治性TN的长期管理需要长期规划。单次BoNTA注射后的疼痛缓解持续时间通常为3至6个月，之后症状逐渐复发。对于初始治疗应答良好的患者，通常需要重复注射以维持疼痛控制。纵向研究显示，BoNTA的疗效在多轮治疗中总体得以保持。近期一项回顾性分析评估了TN患者单次与多次BoNTA注射的结局，发现虽然多次注射后疗效略有下降，但对于选择长期持续治疗的患者而言，BoNTA仍是高效且耐受性良好的疗法。值得注意的是，首次注射应答强烈的患者更可能从后续治疗中获益，这凸显了初始治疗试验对预测长期成功的重要性。随着临床经验积累，重复BoNTA注射的长期安全性已得到明确。与常导致累积毒性与剂量限制性副作用的全身药物不同，BoNTA局部给药降低了全身性并发症风险，目前无证据表明重复注射会导致有临床意义的 neutralizing 抗体产生或疗效进行性丧失，使其成为难治性TN长期管理的良好选择。此外，将BoNTA整合入个体化疼痛管理计划可显著改善患者总体生活质量，使其在不持续恐惧触发发作的前提下恢复进食、说话与维持口腔卫生等正常日常活动。不过，现有纵向数据提示重复注射的临床获益大多得以保留的同时，部分队列报告多周期治疗后疗效有轻度下降，免疫原性与中和抗体形成可能是BoNTA疗效衰减的原因，但这在难治性TN患者中尚未得到系统研究。

7. 安全性特征与不良事件

BoNTA的安全性与耐受性至关重要，尤其是在已承受全身药物副作用负担的难治性TN老年患者中。总体而言，BoNTA在TN治疗中的安全性特征优异，不良事件主要为轻度、局限性与自限性。最常报告的副作用是面部不对称，发生率约为10%至15%，这是毒素对注射部位邻近面部肌肉产生麻痹作用的直接后果，尤其在治疗上颌支（V2）与下颌支（V3）时。虽然存在美容层面可见的改变，但不对称程度通常轻微，随肌肉功能恢复在数周至数月内自发缓解。其他常见、自限性不良事件包括注射部位的局部疼痛、红斑、水肿与血肿，一般程度较轻，可通过使用细针与术后即刻冷敷降至最低。罕见情况下，患者可能出现咬肌或翼状肌无力，导致轻度咀嚼或吞咽困难。但TN治疗背景下尚未报告严重或全身性并发症，如全身无力或呼吸窘迫。BoNTA的绝对禁忌证包括对任何肉毒毒素制剂已知超敏反应、拟注射部位感染，以及神经肌肉接头疾病（如重症肌无力或Lambert–Eaton综合征）；相对禁忌证包括妊娠、哺乳，以及正在使用可能增强毒素效应的氨基糖苷类抗生素。此外，BoNTA可避免神经毁损手术可能导致的永久性神经功能缺损，如面部麻木与痛性麻木，这一有利的风险-获益比使其成为极具吸引力的治疗选择，尤其适用于手术高危患者，或易受高剂量药物治疗认知负担影响的人群。

8. BoNTA在TN治疗路径中的整合

难治性TN的管理需要以患者为中心，仔细权衡可用治疗的获益-风险比。基于现有数据，BoNTA应被视为当前TN治疗路径中的重要选项，作为药物管理与有创管理之间的中间步骤。对于常规药物治疗失败的经典TN患者，MVD仍是金标准，可提供最高的长期无药疼痛缓解概率。长期研究显示MVD的即时/早期疼痛缓解有效率约为87%–98%，但长期耐久性较低且更依赖表型：老年特发性TN中约72%结局良好，原发TN中约75%在96个月时无复发，而混合TN中仅约40%无复发。但对于身体虚弱无法耐受大手术、拒绝手术干预，或MVD禁忌的典型与继发性TN患者，BoNTA可在有创手术前予以考虑，因其微创、可重复且总体可逆。同样，对于多发性硬化继发的TN，由于潜在脱髓鞘疾病排除了手术减压的可能性，BoNTA提供了有价值的非手术替代方案。即便对于存在明确神经血管压迫且手术风险可接受的患者，BoNTA也可作为MVD前的中间选项。在临床实践中，BoNTA既可作为单药治疗，也可作为添加治疗。对于抗惊厥药副作用不耐受的患者，BoNTA可能允许逐步减量口服药物，从而降低全身负担，同时维持充分的疼痛控制；对于药物治疗部分应答的患者，加用BoNTA可产生必要的协同效应以实现全面疼痛缓解，低剂量卡马西平联合BoNTA的方案在部分患者中尤其有效，可在维持或改善疼痛控制的同时显著降低抗惊厥药剂量。研究人员认为，启动BoNTA治疗的决策应与患者共同制定，需确保患者对预期效应持续时间、重复注射需求以及短暂面部不对称的可能性有现实预期。详细的临床评估，包括疼痛分布与触发带的精准定位，对于根据个体患者需求定制注射方案至关重要。应告知患者疼痛缓解通常在治疗后10–15天开始出现，最大获益一般在4至8周达到。

9. 未来研究方向

尽管BoNTA治疗难治性TN的疗效已有充分记录，但其最优应用仍有多个问题有待解答。首先，需要开展大规模、多中心、采用标准化方案的RCT，以明确最佳剂量、稀释度与注射技术，此类研究将为监管审批提供稳健数据，推动该疗法的更广泛可及，并有望使其纳入国际临床指南。未来研究还应聚焦于识别治疗应答的临床与人口学预测因素，明确哪些患者表型（如年龄、病程、特异性疼痛特征、TN亚型，或是否存在共病自主神经症状）最可能从BoNTA中获益，将有助于临床医生实施个体化治疗以优化结局。例如，目前仍不清楚典型TN患者对BoNTA的应答是否与继发性或特发性TN患者存在差异；既往手术干预史或共病心理状态对BoNTA疗效的影响也值得进一步研究。前瞻性研究若纳入详细表型分析（包括定量感觉测试与先进神经影像学），可能为这些问题提供有价值的信息。探索新型BoNTA制剂与递送方法也是重要的研究方向，开发长效毒素或可减少向邻近肌肉扩散的靶向递送系统，有望进一步提升治疗的有效性与安全性，减少注射频率并降低面部不对称风险。例如，脂质体或纳米颗粒为基础的递送系统可促进BoNTA向伤害性感觉神经元的靶向递送，增强镇痛效应，同时最小化脱靶副作用。先进神经影像学技术，如功能磁共振成像（fMRI）与弥散张量成像，可为BoNTA在TN中的中枢机制提供深入见解，通过阐明其对脑干连接性与中枢敏化的影响，有望完善对BoNTA镇痛特性的理解，并可能识别三叉疼痛通路内的新治疗靶点。fMRI研究可用于监测BoNTA治疗后的脑激活模式变化，为其中枢效应提供客观证据，并帮助将这些变化与临床结局相关联；弥散张量成像则可评估三叉神经及其中枢投射的结构完整性，为BoNTA对神经可塑性与神经再生的长期影响提供洞见。最后，通过识别与治疗应答相关的特异性基因多态性或循环生物标志物，有望开发基于个体生物学特征的个性化治疗策略，显著提升BoNTA的有效性与安全性。

10. 现有证据的水平与局限性

随机证据在样本量与持续时间上仍十分有限。在四项主要的安慰剂对照试验中，随机分组患者总数约182例，多数研究为单中心，随访时间普遍较短，且一项试验为单盲。在Hu等人2024年的更新荟萃分析中，RCT中BoNTA较基线显著降低VAS评分，但效应估计伴随较大的不确定性（效应值?4.05；95% CI：?6.13至?1.97）。在非随机研究中，汇总单臂分析显示VAS评分降低（效应值?5.19；95% CI：?6.05至?4.33）与发作频率降低（效应值?17.85；95% CI：?23.36至?12.34）。非RCT观察性结果的局限性在于异质性、非对照设计、结局定义可变，以及可能的选择与报告偏倚。总体而言，受上述局限性影响，现有发现应谨慎解读。

11. 结论

对于常规药物治疗失败或不耐受、或无手术适应证的难治性TN患者，BoNTA是一种微创且总体耐受性良好的治疗选择。通过调节外周伤害性输入与中枢高兴奋性，BoNTA从多个层面针对TN的复杂病理生理机制发挥作用，靶向难治性表型的核心机制。现有证据提示其可显著降低疼痛强度与发作频率，不良反应主要为短暂局部反应。但随机证据仍有限，随访时间短且注射方案异质性强。未来需要开展采用标准化剂量、注射技术与长期安全性评估的大规模多中心试验，以更好地明确BoNTA在难治性TN管理中的地位。