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背景：多发性硬化（MS）人群正在老龄化，目前相当比例的MS女性处于围绝经期或绝经后期。绝经是否独立影响疾病活动和进展仍不清楚，各研究结果不一致。本研究旨在探讨绝经和生物衰老如何在MS中相互作用，重点关注炎症活动、残疾进展、症状负担和临床管理。方法：本叙述性综述
背景：多发性硬化（MS）人群正在老龄化，目前相当比例的MS女性处于围绝经期或绝经后期。绝经是否独立影响疾病活动和进展仍不清楚，各研究结果不一致。本研究旨在探讨绝经和生物衰老如何在MS中相互作用，重点关注炎症活动、残疾进展、症状负担和临床管理。方法：本叙述性综述基于对PubMed的结构化文献检索，并辅以参考文献筛查。结果：当前证据不支持绝经作为复发活动或MRI定义炎症的明确拐点。同样，近期较大规模的研究在考虑年龄因素后，未显示绝经对扩展残疾状态量表（EDSS）进展有显著独立效应。新出现的数据提示，生殖衰老可能与神经轴突脆弱性增加相关，但研究结果有限且需重复验证。中年期症状负担常加重，反映了激素变化、合并症和衰老的重叠效应，使临床解读和管理复杂化。绝经激素治疗在MS中的证据有限；它似乎能改善症状，但对病程的影响仍不确定。结论：目前没有令人信服的证据表明绝经是MS中的独立生物学拐点。更合理的理解是，绝经是更广泛生物衰老的一部分，与症状负担、合并症和生理储备下降相互作用。在老龄化且以女性为主的MS人群中，需要采用绝经意识性护理方法，以避免误诊并优化管理。
**1 引言**
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性免疫介导疾病，特征为脱髓鞘、轴突损伤和神经变性。MS逐渐被视为一个疾病连续体，炎症、神经变性和代偿机制的相对贡献随个体和时间变化。随衰老，神经脆弱性增加，恢复能力下降。尽管MS通常始于成年早期，相当比例的患者在50岁或以上时发病和诊断，且该人群正在老龄化。与衰老相关的免疫衰老和炎症衰老可能进一步改变疾病表现，促使活动性炎症向神经变性机制转变，同时增加合并症易感性。围绝经期和绝经后女性约占当前MS人群的三分之一。绝经定义为卵巢卵泡活动丧失后月经永久停止，并在无其他原因情况下闭经12个月后回顾性诊断。绝经状态的定义因研究而异，常基于自我报告。围绝经期过渡包括最终月经前激素波动的年份。雌激素水平的急剧波动，如产后和初潮前后所见，与MS炎症活动增加相关，雌激素也可能发挥神经保护作用。这些观察提出了绝经期激素变化可能影响疾病活动和进展的假设。然而，研究结果不一致，不确定绝经是否为复发活动和疾病进展的拐点。尽管如此，绝经症状可能重叠MS相关症状，许多女性报告在绝经过渡期症状加重。绝经激素治疗（MHT）可能缓解症状，但外源性激素是否影响MS疾病进展或脑健康仍不确定。MS中的绝经已成为各利益相关方的优先领域。本叙述性综述认为，绝经应更被理解为生物衰老中相互作用的一个组成部分，而非独特拐点，并简要讨论MHT的当前证据和不确定性。
**2 方法**
本叙述性综述基于2026年2月在PubMed中进行的结构化文献检索，使用术语“multiple sclerosis”、“menopause”、“perimenopause”、“hormone replacement therapy”、“reproductive ageing”和“ageing”的组合。检索限于索引为临床研究、临床试验、随机对照试验、指南、meta分析或系统综述的文章。未指定日期限制，但优先选用更近期及纵向或基于人群的研究。通过参考文献列表识别额外出版物。鉴于研究设计、绝经定义和结局指标的异质，未尝试正式系统综述或meta分析，而是综合可用文献并强调重复出现的主题、方法学局限性和与临床实践相关的不确定性领域。
**2.1 女性与多发性硬化：为什么性别在MS生命周期中重要？**
流行病学研究一致显示女性患病率和发病率更高，当前队列中女男比例接近3:1。性别比例在青春期前较小，后期再次减弱。女性通常发病更早，初潮年龄较晚与MS诊断风险降低相关。临床上，女性倾向于表现更炎症性的疾病表型，复发率更高，MRI炎症活动（包括钆增强和T2病灶）更显著，尤其在疾病早期。女性复发通常严重程度较低，恢复更完全；更常出现感觉症状，运动和小脑受累较少；起病时进行性疾病发生率较低，残疾累积慢于男性；脑萎缩和认知障碍程度较低。生物性别影响免疫系统结构和功能，女性表现出更强的适应性免疫反应和T细胞及B细胞激活，可能增加自身免疫疾病易感性和更炎症性MS表型。雌激素发挥双相、剂量依赖性免疫调节效应，低循环水平与免疫激活相关，高持续浓度与抗炎活性相关。在女童和年轻MS女性大型队列中，围初潮期复发率显著高于初潮前后，支持急剧激素过渡期可能与MS炎症活动增加相关的概念。这符合产后早期复发率显著增加的自然史研究。除免疫调节外，实验数据提示雌激素可能发挥神经保护作用，包括减少小胶质细胞激活、调节星形胶质细胞、维持血脑屏障完整性及调节氧化应激和凋亡。人体中确认的数据仍有限。孕酮在实验MS模型中显示免疫调节和神经保护作用，但证据较雌激素更有限。
**2.2 中年期和绝经期的炎症活动：是否存在炎症拐点？**
MS中的炎症活动随年龄增长普遍下降。该模式在免疫衰老背景下生物学合理，适应性免疫反应能力下降，急性炎症反应能力减弱。衰老还伴随“炎症衰老”，以慢性低度先天免疫激活为特征，可能虽炎症事件减少仍导致持续组织损伤。绝经是否为真正炎症拐点尚不明确，单独年龄可能解释了大部分观察变化。一些纵向研究报告绝经后年复发率降低，但结果不一致且似乎主要由年龄而非绝经状态驱动。例如，Baroncini等发现绝经后复发率显著降低，但当分析限于年轻绝经MS女性时未观察到相同效应，提示实足年龄而非绝经状态是主导因素。其他研究未发现绝经后复发率显著降低，2020年meta分析未发现绝经过渡与复发活动相关的总体关联。一项研究中，绝经MS女性新白质和钆增强病灶显著少于非绝经女性，另一项发现绝经后非显著性减少。传统MRI炎症结局在此背景下评估稀少，可用数据不提示绝经后神经放射学活动增加。然而，证据基础有限。未来研究应纳入传统病灶测量和晚期疾病阶段区室化或闷烧性炎症标志物。缺乏急剧雌激素下降后炎症增加的证据表明，免疫衰老可能已钝化中年期急性炎症反应，激素变化转化为临床复发或新T2病灶的能力有限。或者，当前结局指标可能过于粗略。此外，复发率和传统MRI病灶测量可能对晚期炎症相对不敏感，尤其长期病程和治疗暴露个体。
**2.3 中年期的残疾进展和神经变性：若非复发，则改变什么？**
若绝经似乎不引发炎症复发增加，一个重要问题是它是否反而影响神经变性过程。实验和转化证据表明雌激素在中枢神经系统（CNS）有直接神经保护作用，包括抑制小胶质细胞激活、维持突触完整性、促进髓鞘再生及调节线粒体和氧化途径。绝经期雌激素下降可能因此降低CNS对损伤的恢复能力。来自更广泛神经变性文献的证据表明，绝经过渡与结构和代谢脑变化相关，包括海马体积减少、白质完整性改变和脑葡萄糖代谢降低。此外，早期绝经与多种神经变性疾病发病相关。年轻年龄的绝经提高了认知下降和阿尔茨海默病理风险。45岁前双侧卵巢切除女性神经或精神疾病死亡率增加。人工绝经女性患帕金森病风险高于自然绝经女性。尽管这些发现主要来自非MS人群，它们提供了绝经过渡可能影响神经轴突完整性和脆弱性的生物学合理性。较低的抗苗勒管激素（AMH）水平（卵巢储备和生殖衰老标志物）与MS女性10年间更大的残疾累积和加速的灰质萎缩独立相关，即使调整实足年龄和病程后仍如此。同一研究中AMH水平与白质病灶负担或T2病灶体积无关。相反，年轻MS女性中较高AMH水平与复发倾向表型相关。总之，提示卵巢衰老可能更密切关联MS中的神经变性而非局灶性炎症活动。在围绝经期发病的MS女性似乎表现出更类似男性MS的表型。挪威基于人群队列中，绝经后发病的女性更常出现锥体束症状、进行性疾病率更高、诊断延迟更短，表明发病时功能影响更大。这些发现与晚发型MS（LOMS）的观察一致，后者一致与更进行性病程和较短诊断潜伏期相关。丹麦MS登记数据进一步显示，45岁后男性残疾累积多于女性，但LOMS中EDSS进展在性别间相似，提示年龄可能衰减性别相关疾病轨迹差异。这些观察支持中年期MS逐渐趋同于性别中性或“男性样”表型，反映年龄相关神经变性过程和卵巢激素介导神经保护减弱的联合效应。尽管早期临床研究报告绝经对EDSS进展影响的结果矛盾，近期较大队列未将绝经识别为EDSS残疾轨迹的明确拐点。然而，EDSS的稳定性可能掩盖了常规残疾量表未捕捉的更微妙神经生物学变化。一项MRI研究显示绝经前MS女性脑萎缩少于年龄匹配男性，该差异在绝经后不再显著。另一项研究显示绝经后MS女性上颈髓萎缩显著多于绝经前女性，水平与男性相当。此外，Silverman等报告绝经过渡期血清神经丝轻链（NfL）水平相对于标准z评分有轻度但统计学显著升高，可能提示该时期神经轴突脆弱性增加。他们还观察到定时25英尺步行轻微恶化，而9孔钉测试、PASAT或EDSS无显著变化。初步发现提示绝经MS女性较低雌二醇水平可能与更大脑萎缩和更高sGFAP水平相关，独立于实足年龄。然而，缺乏同期健康对照组，尚不清楚这些变化是否特异于MS女性或反映更广泛的绝经或衰老过程。绝经过渡并非孤立发生，而是在更广泛生物衰老背景下展开。免疫衰老表现为适应性免疫反应能力下降和急性炎症反应能力减弱，为中年期复发活动下降提供了生物学解释。同时，衰老伴随炎症衰老，以慢性低度先天免疫激活和小胶质细胞预激活为特征，可能虽复发事件减少仍导致持续神经轴突损伤。绝经期雌激素下降因此发生在一个已向区室化炎症和修复能力降低转变的免疫环境中。绝经可能并非进展的离散触发，而是改变了已衰老免疫和神经系统的脆弱性。
**2.4 症状重叠、合并症和临床模糊性：为什么女性感觉更差？**
MS的隐性症状日益被认识，并随年龄增长更突出。疲劳、认知主诉、睡眠障碍、情绪症状及泌尿和性功能障碍是晚期MS最常见和最负担重的特征。这些也与绝经过渡的症状表型重叠，在中年MS女性中造成临床归因问题。多项研究报告许多女性在围绝经期和绝经后感知MS症状加重。此外，绝经症状和MS相关症状负担似乎交织。一项研究报告MS女性中血管舒缩症状（包括潮热）、睡眠、情绪和生活质量之间存在显著关联。然而，绝经健康在常规MS护理中常被忽视。一项调查中，大多数MS女性报告绝经症状，但约三分之二未与医疗提供者讨论。血管舒缩症状在MS中特别相关，因为短暂热暴露可通过温度依赖性传导阻滞（Uhthoff现象）恶化神经功能。潮热在中年女性中常见，因此可能作为频繁重复放大器，在无新炎症活动情况下加重疲劳、认知效率低下、步态障碍和感觉症状。在559名围绝经期和绝经后MS女性队列中，绝经发生在MS诊断前者的诊断延迟比绝经后诊断者长3.3年，提示新兴神经症状可能错误归因于绝经。同一研究中，30%在自我报告绝经年份改变、开始或停用疾病修饰治疗，与绝经相关症状变化有时被解释为MS疾病活动或治疗不耐受而非生殖衰老的可能性一致。除症状重叠外，中年和晚年以合并症增加为特征，进一步复杂化症状归因并恶化生活质量。合并症不仅与MS共存，还可能相互作用放大疲劳、步态不稳、认知效率低下、骨折风险和血管介导脑损伤，从而改变总体疾病表达。绝经相关雌激素下降加速骨丢失，绝经后MS女性骨质疏松风险高于健康年龄匹配对照，影响跌倒、骨折风险、活动能力和下游残疾。心脏代谢风险在绝经后上升，可能加重MS人群中已升高的血管合并症负担。更广泛而言，免疫衰老和炎症衰老增加感染、恶性肿瘤、衰弱和功能下降的易感性。这些生物学变化与中年期压力源（包括育儿、空巢、照顾年迈父母、工作压力、关系变化和社会对“优雅老去”的压力）同时发生，可能放大疲劳、睡眠障碍、情绪症状和认知主诉。中年MS女性症状加重通常反映激素过渡、累积合并症和更广泛衰老过程的联合效应，而非新发局灶性炎症活动。这种临床模糊性增加了过度治疗（不必要的升级或更换疾病修饰治疗）和不足治疗（遗漏绝经管理、合并症筛查、康复或心理健康支持）的风险。这强调了绝经意识性MS护理路径的必要性。随着MS管理日益采取生命周期视角，绝经特异性评估对于避免将生殖衰老与MS进展和合并症混淆，并更好地支持老龄化且以女性为主人群的生活质量很重要。
**2.5 绝经激素治疗：我们能提供什么，又不知道什么？**
衰老无法停止，但雌激素丢失是中年生物学中一个潜在可调节组件。强证据表明MHT减少血管舒缩症状并预防骨丢失。心血管效应似乎取决于时机和制剂。在一般人群中，MHT的潜在神经保护效应也认为取决于时机，接近绝经时起始与更有利结局相关。MHT对认知的影响在一般人群中异质性且持续争议。关于MHT对MS神经变性影响的数据仍有限。目前，可用证据不支持将MHT用作MS的疾病修饰治疗。丹麦MS女性注册研究未发现MHT使用少于5年与EDSS残疾累积之间的关联，尽管队列较小且缺乏其他神经变性标志物。确定MHT是否真正影响长期神经变性或炎症需要充分把握度和精心设计的前瞻性研究，应纳入临床结局、认知、神经影像和液体生物标志物。此类试验中使用的雌激素类型和制剂也应仔细考虑，以优化潜在神经保护效应同时限制风险。2002年妇女健康倡议的发表引发了联合雌激素-孕激素治疗的显著安全担忧，导致MHT使用显著下降，包括MS女性中。后续分析和新数据支持更个体化的方法，表明在无禁忌症女性中适当起始MHT是安全的。尽管如此，女性和医疗提供者中仍持怀疑态度。安全担忧也导致MS中MHT干预试验的缓慢招募。一项小型研究比较绝经MS女性和健康对照中雌二醇治疗，报告两组在潮热、睡眠障碍和抑郁症状方面有相似改善。另一项小型使用结合雌激素加巴多昔芬的试验发现MS女性治疗满意度更高，潮热非显著性减少，无重大安全担忧，但样本量和治疗持续时间有限。无论其对MS炎症和神经变性的影响如何，绝经显然影响症状负担和生活质量。中年期雌激素下降具有生物学和临床后果，在MS女性中不应被忽视。MHT是否能有意义地改变MS神经变性仍不确定，需要进行良好设计的纵向安慰剂对照临床试验。同时，MS女性面临复杂且累积的疾病负担，绝经可能加重这一负担。MHT也减轻与MS相关的合并症，包括骨质疏松和冠心病，两者均影响长期残疾和生活体验。在无禁忌症情况下，应根据适用于一般人群的相同原则考虑MS女性使用MHT。
**3 讨论**
MS女性具有不同于男性的表型，其疾病轨迹和生活经历应据此考虑。绝经是女性生活中的重要事件，代表生殖年龄的结束。鉴于雌激素波动已与MS炎症活动相关，人们可能预期绝经会改变神经炎症。然而，可用证据未显示绝经时复发率或传统MRI活动的一致增加或减少。明确的拐点未被证明。这可能反映了实足年龄和免疫衰老的主导影响，后者抑制了中年期急性炎症反应。需注意，大多数可用研究依赖复发率和传统MRI结局，未充分评估区室化或闷烧性神经炎症。同样，近期MS与绝经的较大规模研究未显示绝经时EDSS进展的明确拐点。残疾似乎随年龄和病程逐渐增加，男女均如此。尽管男性MS轨迹也随年龄演变，但没有直接生物学等价于绝经。与绝经时雌激素更急剧下降相比，男性雄激素水平在数十年内逐渐下降，无明确过渡点，使临床影响更难以定义。较低睾酮水平在一些研究中与更大残疾和神经变性相关，但证据有限。未来研究应检查男性青春期和男性更年期对MS的影响。绝经并非残疾的突然加速器，但微妙神经变性效应不能排除。EDSS可能缺乏检测中年期更隐秘或缓慢变化的敏感性。新出现生物标志物研究提示绝经过渡期可能有中度恶化，尽管这些信号小且需重复。因此，绝经最好被理解为生物调节因子而非MS疾病进展的主要驱动因素。雌激素丢失可能削弱女性保护优势，增加已衰老免疫和神经系统的脆弱性，而非启动新炎症过程。
**4 结论**
当前证据不支持绝经作为MS中炎症活动或残疾进展的独立拐点。相反，它可能作为生物衰老中的一个相互作用因素，削弱女性保护优势并放大症状负担。临床上，这强调了区分绝经相关变化与疾病进展的必要性，以避免过度治疗和不足治疗。
