《Environments》：Rethinking Proline in Orchard Agroecosystems: A Cross-Disciplinary Case for Bridging Plant Physiology, Insect Physiology and Immunity Through One Health
肠道微生物群通过肠-X轴调节宿主生理学并驱动肠外疾病。胆汁酸（BAs）通过激活核受体和膜受体（FXR、TGR5、PXR、VDR）成为这一跨器官通讯的关键介质。中药（TCM）通过多组分配方在多个器官系统中显示出疗效。本叙述性综述综合了临床前和临床研究的证据，支持TCM通过战略性调控微生物群-BA-宿主受体轴发挥系统性保护作用，该轴作为更广泛的微生物代谢产物网络中的核心调控回路发挥作用。机制上，代表性TCM方剂重塑肠道微生物生态并增强肠道屏障完整性，从而优化BA谱。这些有利的BA特征通过组织特异性受体信号传导来消除炎症、减轻纤维化，并恢复肠-心、肠-肾、肠-肝、肠-骨和肠-内分泌轴的代谢稳态。微生物群耗竭、粪便移植和多组学研究为这一因果关系提供了支持，共同表明TCM的益处是微生物群依赖性的，且至少部分由BA介导。此外，BA受体的情境依赖性调控，如FXR的差异性调节，使TCM能够实现病理特异性 outcomes。当前证据主要来自临床前模型，临床数据仍然缺乏。尽管如此，微生物群-BA-器官轴为理解TCM的系统性作用提供了潜在框架，并为开发微生物组 informed 的精准治疗奠定了分子基础。未来方向包括患者分层和受TCM生态调控策略启发的精准干预设计。
2. BAs作为机制桥梁：TCM连接肠道微生物群与器官保护的途径
2.1. 肠-心轴
2.1.1. 肠道微生物群重塑：TCM心脏保护的基础策略
肠道微生物群（GM）被确认为调控全身宿主生理学的基本代谢调节器，并直接参与心血管疾病（CVDs）的发病机制。这一关系由肠-心轴框架正式描述，涵盖连接肠道微生物生态系统与心血管系统的双向信号通路。这些通路对CVDs的发生和发展至关重要。GM失调以组成和功能失衡为特征，是高血压、动脉粥样硬化、冠心病和心力衰竭（HF）等主要心血管病理发生的主要诱因。从微生物失调到临床心血管损伤的机制转化通过三个相互关联的核心过程实现：肠道屏障完整性破坏、全身免疫功能障碍的诱导，以及直接驱动血管和心肌损伤的持续促炎状态的建立。CVD患者临床研究已识别出肠道失调的病理定义状态，表现为有益共生菌减少的同时潜在致病性物种扩张，可通过特定分类学变化量化，特别是变形菌门丰度增加伴随厚壁菌门丰度下降，如人类队列研究所报告。在HF患者中，这种失调谱具有明确的临床意义，与全身炎症反应增强和继发性感染易感性增加相关。鉴于这些已建立的病理生理联系，能够恢复微生物稳态的治疗策略为CVD管理提供了有前景的方向。
在此背景下，TCM代表了一个引人注目的治疗范式。其功能性调节肠道微生物结构，促进肠道稳态恢复，从而缓解疾病特异性症状。临床前证据表明，TCM方剂通过一系列互补的微生物重编程策略获得治疗效益。保元汤（BYD）在心肌肥厚中正常化F/B比值；泽泻饮方（ZXYF）通过富集Akkermansia并增加F/B比值改善血脂异常和减少动脉粥样硬化斑块；天麻钩藤颗粒（TGG）通过选择性调控脱硫弧菌属、Lachnoclostridium属和Turicibacter属降低血压；清心解郁颗粒（QXJYG）通过富集Turicibacter属和Roseburia属发挥抗动脉粥样硬化保护作用。这些发现共同表明，TCM介导的心血管保护依赖于GM的结构化生态重编程。
2.1.2. 从TMAO到BAs：TCM重编程心脏活性肠道代谢物
TCM在CVD管理中的治疗优势源于同时靶向肠道屏障和肠道微生物群落代谢产出的双通路策略。这一方法不仅通过强化屏障功能减少有害微生物产物如LPS的全身易位，还主动重塑微生物群以从源头抑制有害代谢物的内源性产生。这种综合的屏障强化和代谢物重塑机制体现了同时解决CVD发病机制多个方面的系统性、整体性策略。
在此背景下，特定肠道衍生代谢物的调节成为TCM发挥心血管保护的关键通路。三甲胺N-氧化物（TMAO）在临床和机制上与CVD相关，大规模人类队列研究表明其与心血管事件发生率相关。它通过TGF-β1/SMAD3、NF-κB和NLRP3炎症小体激活促进心肌肥厚、纤维化和动脉粥样硬化。TCM干预降低循环TMAO：参麦注射液和清血消脂方部分通过此机制缓解HF和动脉粥样硬化，小檗碱通过重塑肠道微生物组成减少TMAO生成。短链脂肪酸（SCFAs，乙酸、丙酸、丁酸）通过GPR41/GPR43/GPR109A信号传导提供心脏保护，抑制心肌纤维化、降低血压和稳定斑块。色氨酸衍生吲哚丙酸（IPA）增强心脏能量代谢，通过miR-142-5p/ABCA1轴减轻动脉粥样硬化，并通过自噬恢复缓解年龄相关性心肌纤维化。苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是细菌苯丙氨酸代谢产物，通过肾上腺素能受体信号传导调节心血管风险。
虽然这些代谢物代表了肠-心通讯的重要轴，但BAs在该代谢网络中占据关键整合位置，不仅作为众多平行通路之一，而是作为协调多种调节输入的整合信号分子。如前所述，BAs通过FXR和TGR5等受体作为系统性激素发挥作用。FXR激活的双重作用 exemplifies BA信号的复杂性：其激活既可产生有害效应，如通过线粒体功能障碍触发心肌细胞凋亡，也可发挥保护作用，包括减少炎症酶表达和抑制血管平滑肌细胞迁移，具体取决于特定细胞和代谢环境。相反，TGR5激活通过增强内皮一氧化氮产生、抑制单核细胞粘附和调节心肌细胞钙稳态，持续促进心血管保护。肠道微生物BSH活性决定BA池的组成，从而塑造下游受体介导的信号传导。这一定位使BA代谢成为肠-心轴内的关键机制枢纽，微生物生态学直接与宿主心血管生理学相互作用。
2.1.3. FXR/TGR5情境依赖性调控：TCM的精准心脏保护
新兴证据将BA信号识别为TCM通过调控肠-心轴实现心脏保护的关键机制通路。代表性TCM方剂包括TGG和ZXYF，通过协调的多组分干预系统调控BA稳态。这种调控能力使GM修饰及其代谢产出转化为可测量的心血管效益，在肠道生态学与心脏生理学之间建立功能联系。
TGG和ZXYF共有的核心治疗策略涉及宿主-微生物群代谢相互作用的综合调控。在微生物水平上，这些方剂将肠道微生物群落重塑为更具共生性的组成，ZXYF显著富集Akkermansia（一种已知支持肠道屏障完整性的细菌），TGG有利调控包括脱硫弧菌属在内的属。这些微生物修饰同时促进BA代谢重塑，增强胆固醇分解代谢并增加粪便BA排泄。此外，两种方剂均有效降低IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子循环水平，同时调节肾素-血管紧张素系统活性。
尽管存在这些基础相似性，ZXYF和TGG展示了对FXR信号通路的 distinct、病理特异性调控策略。在动脉粥样硬化实验模型中，ZXYF采用双重组织调控策略重组胆固醇和BA代谢。在肠道区室，ZXYF干预（通过GM重塑）减少次级BAs，从而下调肠道FXR信号并减少肠激素成纤维细胞生长因子15（FGF15）的产生；这缓解了肝BA合成的抑制性反馈，通过CYP7A1促进胆固醇向BAs转化。同时在肝脏区室，ZXYF中的生物活性成分（如泽泻化合物）作为肝脏FXR的直接激动剂，强力上调胆固醇外流转运体ABCG5/8的表达以增强胆固醇直接排入胆汁和粪便。这种协调的双重组织作用产生优化的BA池，直接解决动脉粥样硬化的血脂异常和代谢炎症特征。相反，在高血压模型中，TGG采用针对FXR通路的抑制性调控模式。TGG治疗下调肠道和肝脏组织中的FXR表达，导致FGF15水平降低。这种抑制随后缓解了对CYP7A1表达的抑制，刺激新生BA合成并改变BA池分布。
2.2. 肠-肾轴
2.2.1. 肠道生态学和屏障的双重靶向：TCM打破CKD循环的策略
肠-肾轴构成复杂的双向网络，肠道微生物群落与肾脏生理学持续交互，深刻影响宿主代谢、炎症和免疫稳态。大量证据现在将肠道失调确立为CKD发病机制的关键驱动因素，在疾病进展的整个谱系中建立其相关性。这种病理关联以明确的微生物变化序列为特征。人类研究一致表明CKD患者持续显示整体肠道微生物多样性（α-多样性）显著降低，同时微生物群发生深刻组成偏移。在这些患者队列中，向终末期肾病（ESRD）的进展以进一步分类学分歧为标志，临床宏基因组学分析报告与 healthy controls 相比有多达190个操作分类单元不同，主要表现为肠杆菌科和假单胞菌科等科扩张。
TCM通过多方面策略在此方面显示出显著潜力，包括微生物群落重组和肠道屏障恢复。不同TCM方剂以病理特异性方式重塑肠道生态系统。益肾化湿颗粒增强微生物多样性并正常化F/B比值；复方珍珠调脂方（FTZ）通过抑制Weissella和肠球菌纠正糖尿病肾病（DKD）中的失调；黄芪和丹参（AS）组合富集产SCFA的Akkermansia和乳杆菌属；芪地糖肾颗粒（QDTS）减少BA代谢细菌同时降低血清BAs。
除组成重组外，恢复肠道屏障完整性是关键且往往同时发生的机制。糖肾配方不仅重构微生物稳态，还降低血清吲哚硫酸盐（IS）和LPS等肠道衍生毒素水平，同时降低循环和肾脏组织中的炎症标志物（MCP-1、TNF-α）。复方珍珠调脂方通过上调粘附蛋白E-钙粘蛋白强化屏障，其通过粪便微生物移植（FMT）可转移的疗效证实了重塑微生物群在DKD改善中的不可或缺作用。
2.2.2. 从尿毒症毒素到BAs：驱动肾脏损伤的微生物代谢物
GM的结构和功能重塑通过生物活性代谢物的产生转化为临床效应。这些分子作为肠道-肾脏对话的直接生化信使，进入全身循环深刻影响肾脏病理生理学。除尿毒症毒素的充分证实影响外，几种关键代谢物类别现在被认识到具有重要作用。
TMAO在CKD中积累，通过NLRP3炎症小体激活和巨噬细胞极化驱动肾脏炎症和纤维化。SCFAs通过激活GPR43/GPR109A强化肠道屏障、减少内毒素易位和抑制NF-κB介导的炎症信号传导来对抗这些效应。色氨酸衍生代谢物显示双重作用：IPA通过保护线粒体功能对抗DKD，而IS和吲哚乙酸作为蛋白结合尿毒症毒素通过AhR/p38 MAPK/NF-κB促进炎症。
在这些多样微生物代谢物中，BAs作为肠-肾轴内的关键整合信号分子出现。由胆固醇合成并经GM广泛修饰的BAs，不仅作为消化表面活性剂，而且作为系统性激素发挥作用。其生物学效应主要通过核受体如FXR和PXR以及膜受体TGR5介导。在肾脏中，FXR激活发挥多方面保护作用：调节脂质和葡萄糖代谢，抑制NF-κB驱动的炎症级联，并抑制TGF-β等纤维化介质，从而在急性肾损伤、糖尿病肾病（DN）和CKD进展模型中减轻损伤。
2.2.3. 系统性BA调控：TCM糖尿病肾病治疗范式
肠-肾轴作为整合代谢、炎症和微生物信号通路的关键跨器官通讯网络出现，在包括糖尿病肾病（DN）在内的代谢性肾脏疾病发病机制中发挥基础性作用。在此复杂调控系统中，BAs作为调节葡萄糖和脂质稳态、调控炎症反应和影响纤维化过程的基本信号分子，通过核受体和膜受体激活发挥作用。BA代谢失调是DN的关键病理特征，使其成为有前景的治疗靶点。
代表性例子是芪地糖肾颗粒（QDTS），通过重塑GM生态和正常化循环BA谱采用系统性方法。在糖尿病db/db小鼠中，QDTS治疗通过减少包括乳杆菌属、拟杆菌属和Roseburia属在内的BA代谢属，同时降低血清总BA和次级BA水平，显著改变GM组成。这种微生物和代谢调节导致系统性BA失调的改善和肾脏损伤的减轻，通过替代BA受体通路和炎症反应的间接调节实现肾脏保护。
2.3. 肠-肝轴
2.3.1. GM和屏障：TCM肝脏保护的双重靶点
肠-肝轴构成重要的双向通讯网络，肝脏和胃肠道通过血管、代谢和免疫通路相互作用。此轴的核心是门静脉系统，将肠道来源的微生物产物、膳食抗原和代谢物运送至肝脏处理。作为回报，肝脏分泌BAs和其他调节分子塑造肠道微生物生态学和粘膜屏障功能。
在此情境下，TCM提供靶向肠-肝轴内多个节点的系统性治疗方法。实验研究表明不同TCM方剂以病理特异性方式纠正失调。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中，苓桂术甘汤（LG）重塑GM并增强微生物代谢活性，与减少肝脂肪变性相关。茵栀黄方（YZH）富集梭菌目、毛螺菌科和长双歧杆菌等有益分类群，同时抑制大肠杆菌-志贺菌属和沙雷氏菌属等致病属。其他方剂包括三味干姜散（SWGJ）和当归芍药散（DSS），分别通过增加乳杆菌属和双歧杆菌属或增强有益拟杆菌门来恢复微生物平衡。
几种TCM方剂直接针对此屏障组分。葛根芩连汤（GQD）不仅增加Akkermansia并减少脱硫弧菌属，还修复紧密连接（TJ）蛋白，从而减少内毒素血症和改善BA代谢。LG上调肠道TJ蛋白表达，限制LPS易位和后续肝脏炎症。
2.3.2. SCFAs、TMAO、BAs：驱动肝脏疾病的微生物代谢物
SCFAs通过上调TJ蛋白强化肠道屏障，并通过LKB1-AMPK-Insig和NF-κB通路抑制肝脏脂质生成和炎症，增强肝脏健康。LG和DSS等TCM方剂升高粪便SCFAs，贡献于其肝脏保护效应。相反，TMAO通过驱动肝脏脂质积累、窦状内皮功能障碍和促炎巨噬细胞极化促进NAFLD。
在这些多样微生物代谢物中，BAs在肠-肝代谢网络中占据中心整合位置。基于第1节建立的BA受体框架，肝脏中FXR激活通过CYP7A1反馈抑制抑制BA合成并抑制炎症和纤维化信号传导，发挥肝脏保护作用。PXR通过调节免疫反应贡献于肝脏稳态，包括抑制促炎M1巨噬细胞极化。VDR激活抑制肝星状细胞活性，其缺乏与炎症和纤维化增加相关。
2.3.3. MASLD、胆汁淤积和纤维化中TCM调控BA的三种模式
肠-肝轴失调是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、胆汁淤积和纤维化的基础。TCM方剂通过调节微生物群、强化肠道屏障和重编程BA代谢来靶向此轴。
代谢轴调控通过GM-BA同步化：LG在MASLD中通过降低血清总BA和次级BA如DCA和猪去氧胆酸（HDCA），正常化初级/次级BA比值，同时增强肠道屏障完整性并通过PPARγ下调抑制肝脏脂质生成。该方剂进一步激活回肠FGF15/FXR信号传导同时抑制肝脏CYP7A1表达。
通过抗氧化和抗炎通路激活的整合保护：SWGJ在药物诱导失调和慢性肝损伤模型中恢复GM平衡并增强肠道屏障功能。SWGJ上调关键BA转运体包括NTCP、BSEP和MRP2，同时通过Bach1抑制激活Nrf2抗氧化通路。
晚期肝病专项BA调控：大柴胡汤（DCHD）通过协调上调肝脏FXR和BSEP表达，同时下调CYP7A1和NTCP并战略性转向替代BA合成通路，减少扩大的BA池和促炎结合BAs。
2.4. 肠-骨轴
2.4.1. 从肠漏到发炎关节：TCM恢复屏障治疗关节炎
新兴研究确立了GM失调与包括骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）和骨质疏松症（OP）在内的各种骨相关疾病发病机制之间的关键联系。这一关系以 distinct、疾病特异性的微生物改变为特征。
荆防颗粒（JFG）不仅抑制NLRP3炎症小体和TLR4/NF-κB信号传导以减少RA模型中的全身和关节炎症，还直接上调肠道TJ蛋白如Claudin-5和ZO-1，从而解决内毒素易位的根本原因。甘草据报道在胶原诱导关节炎模型中通过增强TJ蛋白表达和调节微生物代谢物恢复屏障功能。当归多糖（ASP）通过增强Claudin-5表达强化肠道屏障，并通过上调Slit3和Rgs18等因子直接抑制破骨细胞分化以促进骨形成，展示双重屏障保护和骨合成代谢效应。
2.4.2. TMAO、SCFAs、BAs：塑造骨骼健康的微生物代谢物
TMAO通过激活NLRP3/NF-κB和将巨噬细胞极化为促炎表型促进血管钙化和关节炎症。SCFAs维持Treg/Th17平衡，抑制破骨细胞发生，并通过抑制NF-κB和MAPK通路保护软骨。在RA模型中，JFG等TCM方剂升高SCFA水平并通过AMPK介导的铁死亡抑制减轻炎症。
在这些多样信号分子中，BAs作为肠-骨轴内的关键整合调节器出现。其次，BAs帮助协调Treg和Th17细胞之间的关键平衡，这是维持骨骼健康的免疫学平衡。在OA中，特定细菌如Clostridium bolteae丰度降低导致熊去氧胆酸（UDCA）产生减少，UDCA是通常通过拮抗肠道FXR信号保护骨骼的BA前体。此外，DCA和LCA等BAs可通过FXR依赖性机制抑制巨噬细胞TNF-α产生，从而有助于控制炎症。除FXR外，HDCA等BAs激活膜受体TGR5诱导骨髓来源巨噬细胞的抗炎M2极化，抑制NF-κB信号传导，并被证明可缓解雌激素相关骨丢失同时促进成骨细胞分化。
2.4.3. THDCA-TGR5：RA的BA介导策略
肠-骨-免疫轴在RA发病机制中发挥中心作用。研究表明附子（乌头侧根）如何通过BA代谢调控此轴以治疗寒 exacerbated RA。附子给药通过增加毛螺菌科和瘤胃菌科丰度纠正冷诱导失调。这些细菌是次级BAs的关键产生者。靶向代谢组学确认附子治疗升高次级BA牛磺猪去氧胆酸（THDCA）的全身水平，同时初级BAs保持不变。THDCA结合并激活免疫细胞上的TGR5受体。此激活增加细胞内cAMP水平和PKA活性，随后抑制滑膜组织中NLRP3炎症小体形成。IL-1β和IL-18产生的减少有助于降低关节炎症和骨侵蚀。FMT实验提供因果证据：将附子治疗供体的肠道细菌转移至关节炎受体，使受体的肠道失调正常化并复制代谢变化和治疗效益。
2.5. 肠-内分泌轴
2.5.1. 肠道生态学和屏障：TCM糖尿病和肥胖治疗的双重策略
GM在调节宿主代谢中发挥中心作用，失调越来越被认为是代谢紊乱发展的关键因素。在本综述中，"肠-内分泌轴"术语指GM-BA介导的葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和能量消耗调节，重点关注肥胖和2型糖尿病（T2DM）。在T2DM患者中，这种代谢疾病相关失调表现为特征性组成偏移，包括兼性厌氧菌比例升高和有益产丁酸属包括Faecalibacterium Dialister和Akkermansia的一致减少。
基于这种理解，TCM成为代谢紊乱的有前景方法，多种方剂重塑肠道生态系统并与代谢改善相关。降糖三黄片（JTSH）通过调节拟杆菌属、双歧杆菌属和乳杆菌属增强胰岛素敏感性；首荟通便（SHTB）通过富集副拟杆菌属和Akkermansia改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗；四妙丸（SMW）改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性同时富集Allobaculum、Akkermansia和乳杆菌属；普仁丹（PRD）以恢复F/B比值逆转T2DM相关失调。
超越微生物群落的组成变化，肠道微生物群进一步通过影响肠道屏障完整性促成代谢失调。在此病理框架内，TCM提供靶向屏障功能障碍的治疗干预。直接强化TJ复合物是一种主要方法。葛根芩连汤（GQD）显著增加结肠中TJ蛋白Occludin的表达，从而强化肠道屏障完整性、抑制炎症和缓解胰岛素抵抗。
2.5.2. SCFAs、BCAAs、BAs：连接肠道与代谢的微生物代谢物
SCFAs通过刺激肠促胰岛素分泌和强化肠道屏障增强胰岛素敏感性；TCM干预如桑椹提取物和泻火固真颗粒富集产SCFA细菌和升高循环SCFAs。过量BCAAs与胰岛素抵抗相关，膳食异亮氨酸限制快速恢复肥胖模型中的代谢稳态。TMAO通过线粒体损伤和炎症通路激活损害胰腺β细胞功能，促成T2DM发病机制。
在代谢调节情境中，BAs作为连接GM与宿主代谢的内分泌信号分子发挥作用。在T2DM和肥胖等疾患中，肠道微生物组成变化导致BA池修饰，特征是次级BA形成减少，削弱BA受体激活并损害关键代谢功能，从而建立微生物生态学与内分泌信号之间的直接联系。例如，肠道FXR激活诱导FGF19/FGF15表达，改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量；肠道菌群紊乱导致次级BAs生成减少，BA受体激活随之削减，进一步导致葡萄糖代谢紊乱和T2DM发生。TGR5激活，特别是DCA和LCA的激活，刺激肠道L细胞GLP-1分泌以增强餐后血糖控制。
2.5.3. JTSH与SMS：不同BA谱汇聚于FXR/TGR5以获得代谢效益
GM-BA轴已被确立为宿主代谢的基本调节器。经典草药方剂包括JTSH和生脉散（SMS）通过调控此轴获得代谢效益。
JTSH和SMS共享的核心治疗方法涉及肠道生态系统的功能性修饰。每种方剂诱导肠道微生物组成的一致显著改变，随后驱动宿主BA代谢的特异性重塑。JTSH治疗富集具有BSH活性的细菌属包括拟杆菌属和乳杆菌属。相反，SMS给药选择性减少BSH活性乳杆菌属丰度。这些微生物修饰代表这些方剂治疗作用的共享初始步骤。改变的微生物活性导致方剂特异性BA池变化。JTSH促进的微生物转移导致回肠非结合BAs积累，特别是鹅去氧胆酸（CDCA）和DCA。相反，SMS诱导的微生物变化导致全身牛磺结合BAs增加，TCA显示最显著升高。
尽管对BA谱有这些发散效应，两种干预均展示靶向代谢调节能力。JTSH和SMS最终均激活关键BA感应受体，主要是FXR和TGR5。这种受体水平的汇聚代表共享功能终点，有效连接微生物生态学与宿主代谢生理学。JTSH作为系统代谢协调器通过其独特机制发挥作用。升高的非结合BAs作为强效双激动剂，同时激活肠道FXR和TGR5。FXR激活诱导FGF15表达，通过下调CYP7A1和CYP8B1抑制肝脏BA合成。同时TGR5激活刺激肠内分泌L细胞胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌。这种协调的双重通路激活全面改善葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和全身炎症。
SMS通过独特的脂肪组织中心机制运作。方剂诱导的TCA升高作为腹股沟白色脂肪组织（iWAT）内的关键信号介质。TCA促进驻留巨噬细胞向抗炎M2表型极化。这些M2巨噬细胞随后分泌Slit3，通过结合 roundabout 受体1（ROBO1）激活局部交感神经元的蛋白激酶A/钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（PKA/CaMKII）信号通路。这种神经-免疫通讯增强去甲肾上腺素释放，刺激脂肪分解并诱导脂肪细胞解偶联蛋白1（UCP1）表达，从而驱动白色脂肪组织褐变和产热。
2.6. 肝脏作为代谢处理器：整合TCM药理学中的肠道信号
当前证据表明肝脏作为肠-器官通讯网络中的中心代谢处理器发挥重要作用。门静脉系统创建直接解剖通路，肠道来源代谢物、微生物组分和BA前体首先到达肝脏处理，然后全身分布。这种功能关系将肝脏定位为调节、整合和放大肠道信号的关键调节器。肝脏通过三种主要机制执行这种整合功能：FXR调控下通过CYP7A1合成初级BAs；肠道来源代谢物如三甲胺向TMAO的生物转化；以及Kupffer细胞对肠道易位细菌成分的免疫介导清除。这些生化过程共同决定肠道输出的全身生物利用度和信号特征。
3. 跨轴汇聚：微生物群-BA枢纽作为通用治疗靶点
3.1. 致病三联征：肠道破坏如何驱动多器官疾病
在所有肠-器官轴中，疾病发病机制始终由三个相互关联的扰动发起：（1）肠道微生物失调，（2）受损的肠道屏障完整性（"肠漏"），以及（3）肠道来源代谢物特别是BAs的改变产生和信号传导。例如在肠-心轴中，失调和屏障渗漏促进LPS和TMAO易位，驱动血管炎症和动脉粥样硬化。同样，在肠-肾轴中，失调导致尿毒症毒素（如IS）积累BA失调，加剧肾脏纤维化。在肠-肝轴中，屏障功能障碍允许内毒素流入，触发肝脏炎症和脂肪变性。
3.2. 三大核心策略：微生物重组、屏障修复、BA重编程
针对这些共享的致病机制，TCM方剂在不同轴上采用 remarkably 一致的机制策略，聚焦于三大核心修复方法。
3.2.1. 重组肠道微生物生态学
TCM干预系统地将微生物组成重塑为共生状态。这通常涉及正常化F/B比值、富集有益属（如Akkermansia、乳杆菌属、双歧杆菌属）和抑制病原生物（如大肠杆菌-志贺菌属、肠杆菌科）。
3.2.2. 强化肠道屏障完整性
跨TCM方剂的直接一致 action 是上调TJ蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudins）和增强粘膜防御。这一屏障强化效应对限制促炎因子（LPS）和有害代谢物的全身易位至关重要。
3.2.3. 调控BA代谢组和信号网络
最深刻的机制整合发生在BA代谢水平。在所有轴中，TCM通过策略性调节BA池发挥其效应。这通常涉及减少细胞毒性次级BAs（如DCA、LCA）或结合物种，同时促进有益BA谱。随后，这些修饰的BAs以组织和情境特异性方式激活关键受体（FXR、TGR5、PXR、VDR），以消除炎症、减轻纤维化和恢复代谢稳态。
3.3. 可塑性和情境依赖性：BAs作为肠-器官通讯的关键整合器
跨肠-器官轴的比较分析确立BAs为肠-X轴框架内的关键整合器。这一中心角色由两个基本特性实现：微生物群依赖性可塑性和情境依赖性受体信号传导。
BAs表现出微生物群依赖性可塑性。肠道微生物酶主要是BSH的结构修饰，在肠道微生物生态学与宿主BA池的信号特征之间建立直接功能联系。通过重塑这些微生物群落，TCM方剂实现对特定BA物种生物合成的精确控制，这些BA物种随后作为宿主受体的靶向激动剂或拮抗剂发挥作用。
BA受体信号传导展示显著的情境依赖性。单一受体如FXR的激活，可在不同疾病情境中介导不同甚至相反的治疗 outcome。这由特定TCM方剂的差异性FXR调节所 exemplify：ZXYF增强肝脏FXR活性以促进动脉粥样硬化中的胆固醇清除，而TGG抑制FXR信号以改善炎症介导的高血压。
3.4. 证据分层：微生物群依赖性与BA介导的因果关系
3.4.1. 微生物群依赖性
抗生素耗竭研究确立了完整GM对TCM疗效的必要性。例如，BGN的抗纤维化效应在微生物群耗竭时显著降低，提供强有力证据表明其疗效并非仅对肝脏的直接药理作用。FMT实验证明充分性：将TCM治疗供体的微生物群转移至患病受体，无需给药即可复制关键治疗效益。
3.4.2. BA代谢相关性
多组学分析揭示TCM诱导的BA谱变化与治疗 outcome 之间的一致关联。不同TCM方剂调节不同细菌群导致情境特异性BA改变，与 tailored 受体通路激活和疾病缓解相关。
3.4.3. BA特异性因果中介
BA中介的直接证据需要BA受体被遗传或药理学操控（如FXR或TGR5敲除）或特定BA物种在无菌受体中补充的实验模型。目前，本综述讨论的所有肠-X轴中，尚无研究提供此类直接证据。
3.5. 矛盾批判和未解决问题
3.5.1. 跨疾病的FXR反向调控
ZXYF在动脉粥样硬化中上调肝脏FXR，而TGG在高血压中抑制FXR；两者均报告为有益。这种反向调控是否反映真正的疾病特异性需求、剂量差异、方剂组成或实验条件的差异，尚未在比较设计中测试。
3.5.2. 同一BA分子跨轴的相反作用
TCA例证BA信号的情境依赖性本质。JTSH在糖尿病中降低TCA，而SMS在肥胖中升高TCA；在肠-肝轴中，TCA被认为具有肝毒性，被YZH和DCHD降低。
3.5.3. 直接受体激动作用与微生物群介导效应
几种TCM成分包括ZXYF中的泽泻醇是已建立的体外FXR/TGR5配体。大多数体内研究将治疗效应归因于BA调节而未排除直接化合物-受体结合。
4. 结论
本综述提出微生物群-BA-器官轴作为理解TCM系统性治疗作用的潜在框架。在肠-心、肠-肾、肠-肝、肠-骨和肠-内分泌轴上，代表性TCM方剂通过重塑肠道微生物生态学、强化肠道屏障完整性和调节BA谱，激活组织特异性受体（FXR、TGR5、PXR、VDR）以帮助消除炎症、减轻纤维化和恢复代谢稳态。
未来优先事项包括基于微生物和BA特征的患者分层、人源化临床前模型（人源化小鼠、类器官）的开发、严格临床试验、生物活性引导分离、化学标准化，以及 crude 提取物与纯化组分之间的系统比较。
