综述：癫痫中神经递质系统的状态依赖性调节：癫痫发作动态和生物标志物变异性的机制框架

《Biology》：State-Dependent Modulation of Neurotransmitter Systems in Epilepsy: A Mechanistic Framework for Seizure Dynamics and Biomarker Variability

　　

癫痫(epilepsy)越来越被概念化为一种动态网络不稳定性(dynamic network instability)的疾病，而不是兴奋(excitation)与抑制(inhibition)之间的静态不平衡。然而，现有模型仍不足以解释癫痫发作发生、临床表现和治疗反应中的显著变异性。本叙述性综述(narrative review)研究了在状态依赖框架(state-dependent framework)下，神经递质系统如何对癫痫发作动态做出贡献，其中睡眠-觉醒周期(sleep–wake cycles)、应激(stress)、炎症(inflammation)和代谢条件(metabolic conditions)等因素调节网络兴奋性(network excitability)。该综述确定了四个关键发现：癫痫中的神经递质功能是状态依赖的而非固定不变；多种生理状态修饰因子塑造癫痫发作易感性；癫痫发作终止是一个主动的、对状态敏感的过程；生物标志物(biomarker)的表现取决于主导脑状态(brain state)。来自实验和临床研究的证据表明，神经递质功能是情境敏感的，并与分子通路相互作用，包括离子通道功能(ion channel function)、突触可塑性(synaptic plasticity)和神经调节信号(neuromodulatory signaling)。这些相互作用影响癫痫发作动态的关键阶段，包括起始(initiation)、传播(propagation)和终止(termination)，并可能因癫痫的病因类别(etiological categories)而异。这一视角也有助于解释静态生物标志物的有限表现，因为它们无法捕捉网络状态的时间变异性。相反，状态敏感的标志物和结合情境的电生理及临床数据解读可能提供更具信息性的见解。总体而言，将神经递质机制与动态脑状态相结合，为癫痫发作变异性提供了更精确的视角，并可能支持开发个体化的、对状态敏感的癫痫管理方法。

1. 引言
癫痫是一种异质性神经系统疾病，传统模型强调γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(glutamate)系统的静态失衡。然而，临床观察表明癫痫发作易感性受睡眠-觉醒周期、应激、代谢状态和炎症过程等因素影响而波动。本文提出神经递质功能应被视为动态的状态依赖变量，而非固定异常。该框架有助于解释个体内变异性及静态生物标志物（如单次时间点测量）的局限性。此外，不同病因类别（遗传性、结构性、代谢性等）可能共享下游神经递质失调机制，但具体表达因脑状态和疾病阶段而异。该模型将分子机制与网络动态和临床变异性整合，为癫痫发作异质性提供结构化的机制解释。

2. 材料与方法
2.1 研究设计
本研究采用叙述性综述方法，使用SANRA框架作为报告导向的自我评估工具，对重要性、目标、文献检索、引用质量、科学推理和数据呈现进行迭代修订。没有进行正式的评分，这是单作者叙述性综述的局限性。
2.2 文献检索策略
在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中检索截至2026年1月的文献，使用与癫痫、神经递质、网络兴奋性和脑状态相关的关键词（如“癫痫(epilepsy)”“发作(seizure)”“神经递质(neurotransmitter)”“GABA”“谷氨酸(glutamate)”“网络兴奋性(network excitability)”“脑状态(brain state)”“睡眠(sleep)”“应激(stress)”“炎症(inflammation)”“代谢(metabolism)”“神经调节(neuromodulation)”）进行布尔逻辑组合。此外，手动筛查引用列表。
2.3 资格标准
纳入标准包括：涉及癫痫或发作机制、研究神经递质系统或神经兴奋性、检查影响脑状态的因素（如睡眠、应激、炎症、代谢条件）、包含实验、临床或转化数据的文章。原创研究和综述均纳入。排除与癫痫无关或缺乏神经递质功能或状态依赖性机制相关性的研究。
2.4 研究选择与综合
研究选择基于概念相关性而非预定义的定量标准，优先考虑提供机制见解、已建立的实验发现、临床相关观察及领域内高引用文献。证据进行定性综合，侧重跨分析层次的收敛机制，未进行元分析。由于叙述性设计，潜在选择偏差和缺乏正式质量评估是局限性。在解释中考虑了不一致的证据。
2.5 叙述性综合与主题组织
使用预定义的数据提取字段和概念映射类别（如表S2所示）组织叙述性综合。123篇纳入文章根据其主要焦点分配到概念类别，分配不互斥。综合遵循三步：首先将文章分配到类别，然后将相关类别归为总体主题章节，最后按从分子机制到临床转化的逻辑顺序编排章节。分布相对平衡，分子/突触和网络层面域最常出现，转化和生物标志物域较少。

3. 神经递质系统与网络兴奋性
GABA和谷氨酸是主要抑制性和兴奋性神经递质。GABA能抑制减弱可发生在中间神经元（尤其是小清蛋白阳性(parvalbumin-positive)中间神经元）功能降低、受体活性受损及氯离子稳态破坏（如KCC₂和NKCC₁转运体表达改变导致GABA信号转向去极化效应）等层面。谷氨酸能传递增强通过增加释放、改变NMDA和AMPA受体组成及清除机制受损促进发作传播和网络超兴奋性。此外，胆碱能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能等神经调节系统调节皮质兴奋性和发作易感性，这些系统与唤醒、注意力和应激等脑状态紧密相关。在网络层面，癫痫发作被视为大规模网络动态的涌现现象，γ频段振荡活动与抑制控制受损和神经元群体协调异常相关。这些发现表明神经递质失调是动态过程，其功能影响取决于与网络活动和生理状态的相互作用。

4. 癫痫发作易感性的状态依赖性调节
癫痫发作易感性随时间变化，受睡眠-觉醒周期影响：非快速眼动睡眠(NREM)增加神经元同步化，与某些癫痫综合征中更高的发作可能性相关；快速眼动睡眠(REM)可能因去同步化活动而具有保护作用。应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴改变皮质醇水平，影响兴奋性和抑制性信号，降低发作阈值。炎症过程如白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通过影响突触传递、受体表达和离子通道功能促进促兴奋状态。代谢因素如葡萄糖可用性、线粒体功能和能量代谢直接影响神经元放电和突触效率，生酮饮食的临床疗效证实了代谢状态的重要性。这些因素并非独立作用，而是相互交织，睡眠、应激、炎症和代谢共同塑造脑状态和网络兴奋性。神经递质系统充当状态依赖性调节的介质，将全身性生理影响转化为突触和网络活动的变化。

5. 癫痫发作终止的状态依赖性机制
癫痫发作终止是主动过程，依赖内源性机制。腺苷(adenosine)通过A1受体在发作期间释放，抑制神经元放电、减少谷氨酸释放并增强GABA能张力，促进网络稳定。腺苷可用性和受体敏感性受代谢状态和先前活动影响，线粒体应激或能量代谢受损可能降低其功效，延长发作。第二种机制是GABA能抑制的进行性失效：持续发作活动导致KCC₂下调或内化，氯离子稳态破坏，GABA从抑制转为兴奋。氯离子塌陷并非均匀，炎症状态、代谢应激和睡眠剥夺均与KCC₂功能障碍相关。中间神经元（如小清蛋白阳性中间神经元）提供强力的周围抑制，但易受代谢消耗和炎症信号影响，长期发作时其放电能力受损。网络层面，终止需要从超同步发作状态转变为发作后低兴奋状态，这种转变取决于先前突触强化程度、抑制回路完整性和神经调节资源可用性。睡眠剥夺、急性炎症或代谢应激不仅降低发作阈值，还损害终止机制，增加长时间或聚集性发作风险。发作本身作为状态修饰因子，通过发作后神经炎症、代谢消耗和睡眠结构破坏产生双向反馈，可能促进发作聚集和疾病进展。

6. 对生物标志物开发的启示
可靠生物标志物的识别面临挑战，传统静态测量（如发作间期电生理模式、神经影像基线、分子谱）无法捕捉网络兴奋性的时间变异性。电生理标志物如发作间期癫痫样放电和脑电图(EEG)频谱特征具有情境依赖性，其预测价值因睡眠阶段和近期发作史而异。分子和生化标志物（炎症介质、神经递质水平、代谢指标）受个体内变异性和生理条件影响。神经影像标志物提供快照而非连续测量，限制了短期风险预测。在状态依赖框架下，生物标志物应被视为动态配置指示器。临床可行的状态敏感生物标志物包括：电生理（发作间期放电负荷变化、频谱功率、相位-振幅耦合、睡眠阶段依赖性EEG特征）；自主神经和行为（心率变异性HRV、皮肤电活动、体动记录仪睡眠指标、电子日记记录的发作、应激和睡眠质量）；生化（IL-1β、TNF-α、C反应蛋白、血糖、乳酸、酮体水平纵向解释）；治疗相关（睡眠剥夺后发作聚集、药物时间、代谢干预效果）。需区分一般易感性标志物（结构性病变、慢性炎症）和潜在发作前预测标志物（动态EEG特征、HRV、睡眠阶段转换）。目前最一致的证据来自电生理标志物，其余仍为探索性。未来应优先重复、多模态、带时间戳的测量而非单次评估。

7. 讨论
本叙述性综合识别出四个关键发现：神经递质失调是动态状态依赖过程；生理和病理修饰因子（睡眠、应激、炎症、代谢、激素、疼痛、感染、缺氧和离子失衡）通过汇聚效应改变发作易感性；发作终止是主动状态依赖过程；生物标志物需要时间和情境分层。该框架不否定现有模型，而是将其扩展到包含状态依赖交互。网络兴奋性被重新概念化为情境依赖变量，解释为什么相似结构或遗传背景的患者表现出不同临床轨迹。该视角与状态依赖神经调控和时间治疗学（如根据昼夜节律、睡眠阶段、应激波动调整干预）一致。该模型在儿科和发育性癫痫中的适用性因年龄依赖性回路成熟和氯离子稳态而异。该框架也强调终止机制作为未充分探索的临床相关维度。
7.1 定量转化与临床意义
提出可测试预测：发作易感性应随睡眠阶段、昼夜相位、应激暴露和代谢情境系统变化，可通过重复电生理或生理测量检测。状态分层的纵向脑电图研究、个体内比较和前瞻性监测设计可验证。临床实践中，状态依赖解释鼓励医生将发作变异性与可修改的状态因素（如睡眠剥夺后的发作聚集支持睡眠稳定化；应激相关加重可引入压力管理）相关联。这些补充标准治疗。
7.2 可测试预测与未来研究方向
具体预测包括：(1) 电生理生物标志物的预测价值因脑状态而异；(2) 个体内发作易感性变化与纵向状态变量（睡眠质量、昼夜相位、应激、代谢、炎症）的相关性强于单次测量；(3) 终止相关结局（发作持续时间、聚集、发作后恢复）受相同状态变量调节，但方向可能不同；(4) 状态分层生物标志物模型在预测发作风险或治疗反应方面优于静态模型；(5) 根据状态变量定时的干预（如时间疗法、闭环神经调控、睡眠靶向策略）在选定患者亚组中更有效。这些预测可通过前瞻性纵向设计测试，结合重复脑电图、可穿戴设备衍生的自主神经和睡眠指标、发作日记、药物时间及选定的分子或代谢标志物。临床前研究可通过实验操作睡眠剥夺、炎症激活、代谢应激或神经调节张力，分别测量发作阈值、传播和终止结局。

8. 结论
本综述强调，癫痫中的神经递质失调应被理解为动态、状态依赖的过程，而非固定异常。来自分子、细胞和网络层面的证据表明，网络兴奋性受睡眠-觉醒周期、应激、神经炎症和代谢条件等因素持续调节，这些因素不仅从稳定基线触发发作，还主动重塑决定发作起始、传播和终止的分子与网络条件。一个核心贡献是认识到发作终止（与起始类似）是状态依赖过程：网络恢复抑制控制的能力取决于腺苷信号、氯离子稳态（KCC₂依赖性）和中间神经元功能的完整性，所有这些均受主导脑状态影响。睡眠剥夺、代谢应激或神经炎症不仅降低发作阈值，还损害内源性终止机制，导致长时间或聚集性发作。识别这些机制的状态依赖性质为发作发生、持续时间和治疗反应的变异性提供了更一致的解释，并强调静态生物标志物方法的局限性。未来研究应优先采用纵向、多模态、状态分层评估，以识别时间敏感的生物标志物窗口，并支持开发状态感知的个体化癫痫治疗策略。