蚤传斑疹伤寒（Flea-Borne Typhus, FBT；亦称鼠型斑疹伤寒/murine typhus，由Rickettsia typhi致病原引起）所致脑膜脑炎：两例病例报告及其中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）并发症综述

《Pathogens》：Meningoencephalitis in Flea-Borne Typhus: A Report of Two Cases and a Review of CNS Complications

　　

摘要：蚤传斑疹伤寒（Flea-Borne Typhus, FBT）由Rickettsia typhi引起，罕见引起神经系统疾病。本文中，研究人员报道两例FBT伴神经系统受累的病例。第一例为成人患者，表现为持续发热并进展为癫痫持续状态（status epilepticus），经多西环素（doxycycline）治疗后完全康复。第二例患者发生缺血性卒中，病程迁延但最终近乎完全恢复。除上述病例外，研究人员对1989年至2025年报道的43例FBT神经系统受累病例进行了全面叙述性综述，排除与典型FBT病理学不符的病例。临床表现涵盖颅神经麻痹、脑膜炎及暴发性脑炎。本综述强调了FBT相关CNS并发症谱系，并强调早期识别及多西环素治疗对改善预后的重要性。鉴于神经系统受累的潜在严重性，流行区临床医师对发热伴神经系统症状患者应高度警惕FBT可能。

蚤传斑疹伤寒（Flea-Borne Typhus, FBT；由Rickettsia typhi引起）所致脑膜脑炎及其中枢神经系统（CNS）并发症的病例报告与文献综述——基于《Pathogens》刊载研究的学术解读

研究背景与立项依据

蚤传斑疹伤寒（Flea-Borne Typhus, FBT，亦称鼠型斑疹伤寒/murine typhus）是由专性细胞内革兰氏阴性菌Rickettsia typhi引起的虫媒传染病，经感染跳蚤粪便污染叮咬伤口或黏膜传播，全球分布广泛（除南极洲），近年美国德州、加州及多地再现发病率上升。FBT典型表现为急性非特异发热性疾病，约四分之一患者出现呼吸、神经、血液、肾脏等多系统并发症，约三分之一住院成人需重症监护，但神经系统受累 historically 被认为罕见。然而随着病例数增加，临床发现部分FBT患者可进展为脑膜炎、脑炎甚至死亡，现有文献对FBT-CNS并发症的谱系、发生率、临床特征及预后缺乏系统梳理，且Rickettsia typhi感染脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）的细胞学特征此前未见报道。为此，研究人员开展本研究：通过报告两例FBT脑膜脑炎原创病例，并结合1989–2025年已发表FBT-CNS受累病例进行叙述性综述，明确FBT-CNS并发症的临床谱、流行病学特征、实验室与影像学特点、治疗效果及预后，以提高临床早期识别与规范诊疗意识。

主要研究方法

研究人员采用叙述性综述与病例报告结合的设计：① 检索PubMed及Google Scholar（1945年1月1日–2025年7月1日），关键词为("meningitis" OR "encephalitis" OR "meningoencephalitis") AND ("flea-borne typhus" OR "murine typhus" OR "endemic typhus")，纳入英文/法文/西班牙语文献中疑似或确诊FBT伴CNS表现病例，排除病理不符、Rickettsia felis感染、单纯视网膜炎/听力丧失无CNS表现及诊断不确定者；最终纳入43篇文献共45例有效病例（含本研究2例）。② 回顾分析31个历史病例系列（1945–2025，共2508例FBT患者）估算CNS受累近似发生率。③ 详细记录两例新发FBT脑膜脑炎患者的流行病学史、临床表现、实验室检查（含血/CSF常规生化、血清学、PCR、细胞学）、影像学、治疗及转归。④ 定义：脑炎＝嗜睡/木僵/昏迷/癫痫/精神神经改变/颅神经功能障碍/局灶神经体征/共济失调等；脑膜炎＝头痛+CSF异常；脑膜脑炎＝脑炎症状+CSF异常；CSF白细胞>5/μL为细胞数升高，蛋白>45 mg/dL为蛋白升高，CSF葡萄糖≤45 mg/dL或CSF/血清糖比≤0.5为低血糖(mycorrhachia)；统计分析采用R 4.5.2，p<0.05为差异显著。

研究结果

3. Case Presentations（病例报告）

报道两例经血清学确诊（Rickettsia typhi IgM/IgG ≥1:1024，符合CDC拟诊标准）的FBT脑膜脑炎：

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  病例1：40岁得州男性，近期中美洲旅行+养宠无驱蚤，发热1.5周后全身强直-阵挛发作→癫痫持续状态，需气管插管。血象示WBC 18.1×10³/μL（中性粒85%）、PLT 73×10³/μL、ALT/AST升高、LDH升高、低白蛋白；CSF开压升高，WBC增多、蛋白升高、低血糖(mycorrhachia)，H&E见浆细胞(plasma cells)与浆细胞样淋巴细胞(plasmacytoid lymphocytes)（首次描述FBT-CSF细胞学）；脑MRI正常。入院当日予多西环素100 mg q12h+经验性抗细菌/抗病毒，热退、神志恢复，复查CSF好转，共服多西环素10天，随访无症状。
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  病例2：68岁得州男性，院后猫/负鼠接触史，发热头痛2天，第5病日嗜睡加重、肺水肿、房颤、休克需CRRT与插管；血PLT 73×10³/μL、低钠、CK升高；CSF细胞轻度淋巴为主，蛋白67 mg/dL；脑MRI示脑桥中央小灶限制性扩散(restricted diffusion)、轻度弥漫脑水肿；Rickettsia typhi IgM>1:1024、IgG 1:128→14天后IgG升至1:1024。多西环素治疗14天（至退热>48h），遗留认知稍差，2月后近完全康复。

4.1. General Aspects of CNS Infection in Flea-Borne Typhus（FBT中枢神经系统感染概述）

FBT-CNS受累较落基山斑点热(Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF/Orientia tsutsugamushi致恙虫病多见但更轻；尸检可见血管周单核/小胶质细胞结节（斑疹伤寒小结/typhus nodules），主要位于桥脑/延髓，R. typhi侵入血管内皮细胞引起血管周炎(perivasculitis)，但灰质毛细血管较少发生血栓闭塞/微梗死/微出血，故多数患者经治疗神经体征可逆。CNS症状常于病程第2周出现（晚于细菌性脑膜脑炎），谱包括脑膜炎、脑炎、认知损害、视神经炎、颅神经麻痹（最常见外展神经VI麻痹，与颅高压或供应血管血管炎有关）、脑梗死/出血（极罕见）。本文两例合并检出副流感病毒/星状病毒，但快速好转支持FBT为真正病因。

4.2. Review of Cases of Neurologic Presentation of Flea-Borne Typhus（FBT神经表现病例综述）

45例有效病例（年龄4–79岁，成人均值39.7岁；成人男26例/女13例，男多于女χ²=4.90,p=0.027）：最终诊断—脑膜脑炎16例、脑膜炎14例、脑炎9例、孤立颅神经麻痹3例、脑梗死2例、脑膜脑炎合并帕金森综合征1例；7例伴癫痫；外展神经麻痹8例（2例双侧），面神麻痹2例，视神经受累4例。LP初始开压中位数23.0 cm H₂O（n=13），异常CSF（n=33）WBC中位数30/μL（多淋巴为主，2例初中性粒后转淋巴），78.8%蛋白升高（中位60 mg/dL），33.3%低血糖(mycorrhachia)（含病例1）；开压/WBC/蛋白/低血糖(mycorrhachia)间无统计学相关。31例有转归记录：快速神经恢复(RNR,<2周)58.1%，延迟恢复9.7%(短)–9.7%(中)–6.5%(长)，持久神经缺损6.5%，死亡3例（6.7%；高于普通FBT 0.33%），死因分别为心搏骤停、确诊延误多西环素过晚、癫痫持续状态→多器官衰竭+广泛坏死；性别/年龄与延迟恢复无统计学关联（样本量小）。头CT（14例）仅14.3%异常（脑水肿/高密度额叶灶）；脑MRI（13例）53.8%异常（皮质肿胀/梗死/软脑膜强化/限制性扩散），46%正常（含病例1，因炎症轻且胶质结节为显微结构无法MRI显示）。91.1%接受抗立克次体药物（84.4%四环素类：多西环素35、四环素2、米诺环素1），启动四环素后多迅速好转；氯霉素关联合并退热慢、复发率高。与老挝一项1112例神经感染队列中28例FBT-CNS比较：本系列CSF开压更高、细胞数更多、蛋白升高/低血糖(mycorrhachia)比例更高，但死亡率更低（考虑医疗条件差异）。

4.3. Cytologic Exam of the Cerebrospinal Fluid（脑脊液细胞学检查）

病例1 CSF见浆细胞样淋巴细胞（活化B细胞向浆细胞转化阶段，核偏位、染色质凝缩、胞质嗜碱）及浆细胞，此为立克次体目(Rickettsiales)所致CNS感染首次报道；反映CNS病原体入侵时抗体分泌细胞招募，形态可随病程变化，也见于病毒性脑膜脑炎、莱姆病、结核性脑膜炎、梅毒等。

4.4. Approximate Incidence of CNS Involvement in Flea-Borne Typhus（FBT-CNS受累近似发生率）

汇总31个系列2508例FBT：总体约5%出现意识改变，脑膜炎约1%，癫痫0.12%；儿童组脑膜炎约2%、意识改变6.3%；成人单独组未专门描述脑膜炎；老年组(n=49)意识改变22.5%、脑膜炎10.2%（显著高于儿童χ²=11.9,p<0.001）。CNS受累率低于RMSF(20–33%)及恙虫病(25–46%)；FBT脑血管炎较轻，极少免疫介导运动障碍（无opsoclonus-myoclonus-ataxia综合征）。

4.5. Considerations in the Treatment of Neurologic Presentations of Flea-Borne Typhus（FBT神经表现治疗考量）

标准多西环素100 mg q12h为首选，但重症可考虑：① 负荷剂量200 mg IV（危重患者分布容积改变，参照替加环素/奥马环素说明书及恙虫病经验）；② 多西环素CNS穿透率仅约14%，可试增量至200 mg bid或换用穿透更好之米诺环素(minocycline)；③ 辅助糖皮质激素减轻炎症损伤（仿细菌/结核性脑膜炎经验），但尚无循证推荐，需临床试验验证。延误启用多西环素是死亡/后遗症主因之一。

讨论与结论总结

研究人员通过两例新发FBT脑膜脑炎（含首报CSF浆细胞/浆细胞样淋巴细胞）及45例系统性综述指出：FBT虽整体CNS并发症少见（总体≈1–5%，老人可达10–22%），但可表现为脑膜炎、脑炎、颅神经麻痹（尤VI神经）、罕见梗死/出血，重症可致持久缺损或死亡（本系列6.7%）。典型实验室特征为CSF淋巴为主细胞数增多、蛋白升高、约三成低血糖(mycorrhachia)，开压可增高；脑MRI可正常或示水肿/梗死/限制性扩散。男患略多，发病中位年龄约40岁，CNS症状多出现于病程第2周。多西环素（标准或考虑负荷量/米诺环素）早期应用是改善预后的关键，延误治疗增加死亡风险。临床医师在FBT流行区遇发热伴神经症状应纳入鉴别诊断，尽早启动多西环素。未来需前瞻性研究明确最佳剂量方案及激素辅助价值。本研究填补了FBT-CNS并发症系统归纳及CSF细胞学描述的空白，为临床识别与处置提供实证依据。

论文结论原文意译

本文两例新报病例及文献43例表明，FBT神经系统受累可导致严重短期/长期神经后果甚至死亡，部分患者需气管插管及延长住院。FBT流行区应将FBT列入发热伴脑膜炎/脑炎样疾病的鉴别诊断，即便重患无法提供流行病学史。尽管多数患者经恰当抗菌治疗快速恢复，FBT神经受累仍可致恢复延迟、持久缺损或死亡；及时启动多西环素可降低FBT神经受累相关发病率与死亡率。