GPNMB-ECD驱动因子通过诱导肿瘤细胞细胞骨架重组，使非小细胞肺癌（NSCLC）对奥西美替尼（osimertinib）产生耐药性

《Cellular & Molecular Biology Letters》：GPNMB-ECD drives acquired resistance to osimertinib in NSCLC via inducing tumor cell cytoskeletal reorganization

　　

摘要

背景

获得性耐药性是非小细胞肺癌（NSCLC）中奥西替尼治疗效果的主要障碍，但其潜在机制尚未完全明了。虽然GPNMB的可溶性细胞外结构域（GPNMB-ECD）被认为是肿瘤进展的驱动因素，但其在奥西替尼获得性耐药性中的作用仍不清楚。

目的

本研究旨在探讨GPNMB-ECD在NSCLC奥西替尼获得性耐药性中的作用。

方法

使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序（bulk RNA-seq）分别分析了奥西替尼敏感（OS）和奥西替尼耐药（OR）NSCLC组织和细胞系中GPNMB的表达动态。通过免疫组化（IHC）和酶联免疫吸附测定（ELISA）评估了肿瘤组织和患者血浆中的全长GPNMB和GPNMB-ECD水平。在体外实验中，利用CCK-8、菌落形成、流式细胞术和Transwell实验评估了GPNMB-ECD对奥西替尼敏感性的影响。相应地，在裸鼠皮下和肺转移模型中研究了其体内效应。通过共免疫沉淀（Co-IP）、免疫荧光和透射电子显微镜（TEM）探讨了其潜在机制。最后，在人源化患者来源的异种移植（huPDX）模型中评估了抗GPNMB-ECD抗体的治疗效果。

结果

与OS对照组相比，OR组织中的肿瘤细胞表现出更高的GPNMB表达水平，并成为OR肿瘤微环境（TME）中GPNMB-ECD的主要来源。OR NSCLC患者的血浆GPNMB-ECD水平显著高于OS NSCLC患者，这表明该标志物可能是获得性耐药性和不良预后的潜在指标。功能研究证实，GPNMB-ECD在体外和体内均能促进奥西替尼耐药性。从机制上讲，GPNMB-ECD与肿瘤细胞上的syndecan-4（SDC4）结合，触发SDC4磷酸化、F-actin重组和Yes相关蛋白（YAP）核转位，从而上调促肿瘤基因并降低奥西替尼敏感性。关键的是，抗GPNMB-ECD抗体在由人类NSCLC肿瘤建立的huPDX模型中恢复了奥西替尼敏感性。

结论

我们的发现将GPNMB-ECD驱动的耐药性定义为NSCLC中的一个新范式，并确定了一种可行的精准治疗策略来克服这一现象。