慢性中枢靶向的白细胞介素-6（IL-6）过度表达会促进Tg2576阿尔茨海默病小鼠模型中的海马区和皮质区的神经病理变化

《Alzheimer's Research & Therapy》：Chronic central-targeted Interleukin-6 overexpression promotes hippocampal and cortical neuropathology in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease

　　

摘要

背景

白细胞介素-6（IL-6）是一种在阿尔茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大脑及外周液体中都能检测到的细胞因子，其水平与β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷和斑块沉积相关。有趣的是，IL-6缺乏可以改善认知缺陷并减轻海马区的神经炎症，而通过其可溶性受体靶向星形胶质细胞的IL-6信号传导则会加剧AD小鼠模型中的病理特征。这些发现表明，中枢IL-6的过度表达可能主动驱动疾病的表现。然而，由于IL-6也可以通过其经典的膜结合受体途径发挥作用，因此中枢IL-6对AD病理生理学的整体影响尚未完全阐明。

正文

为了探讨中枢IL-6过度表达在调节AD相关死亡率、代谢变化、行为改变以及海马区和皮层中的神经炎症变化中的作用，我们将一个由Aβ驱动的淀粉样变转基因小鼠模型（Tg2576）与在胶质纤维酸性蛋白启动子（GFAP-IL6）下表达IL-6的小鼠进行了杂交，后者主要作用于星形胶质细胞。慢性IL-6过度表达降低了雄性和雌性小鼠的腹股沟白色脂肪含量，并减少了雌性小鼠的体重。在Tg2576小鼠中观察到了早期行为改变，其中中枢靶向的IL-6过度表达以年龄和性别依赖的方式调节行为。在老年Tg2576小鼠中，观察到皮层和海马区的Aβ42/Aβ40比值增加以及胶质增生。有趣的是，慢性中枢靶向的IL-6过度表达不仅增加了皮层和海马区的Aβ42/Aβ40比值，还导致了老年Tg2576小鼠中星形胶质细胞和小胶质细胞的分布和/或反应性的差异。特别是，中枢靶向的IL-6过度表达导致皮层和海马区实质中的胶质增生增加，但在皮层和海马区淀粉样斑块附近减少了胶质增生。最后，对Tg2576小鼠的皮层转录组分析显示，慢性IL-6过度表达引发了广泛的免疫、突触和应激反应途径的变化，其中与神经炎症和神经传递相关的基因网络表现出性别依赖性差异。

结论

我们的研究结果表明，慢性中枢靶向的IL-6过度表达改变了雄性和雌性Tg2576小鼠中淀粉样变相关的皮层和海马区分子景观。因此，我们提出IL-6可能是未来AD治疗策略的潜在靶点。

背景

白细胞介素-6（IL-6）是一种在阿尔茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大脑及外周液体中都能检测到的细胞因子，其水平与β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷和斑块沉积相关。有趣的是，IL-6缺乏可以改善认知缺陷并减轻海马区的神经炎症，而通过其可溶性受体靶向星形胶质细胞的IL-6信号传导则会加剧AD小鼠模型中的病理特征。这些发现表明，中枢IL-6的过度表达可能主动驱动疾病的表现。然而，由于IL-6也可以通过其经典的膜结合受体途径发挥作用，因此中枢IL-6对AD病理生理学的整体影响尚未完全阐明。

正文

为了探讨中枢IL-6过度表达在调节AD相关死亡率、代谢变化、行为改变以及海马区和皮层中的神经炎症变化中的作用，我们将一个由Aβ驱动的淀粉样变转基因小鼠模型（Tg2576）与在胶质纤维酸性蛋白启动子（GFAP-IL6）下表达IL-6的小鼠进行了杂交，后者主要作用于星形胶质细胞。慢性IL-6过度表达降低了雄性和雌性小鼠的腹股沟白色脂肪含量，并减少了雌性小鼠的体重。在Tg2576小鼠中观察到了早期行为改变，其中中枢靶向的IL-6过度表达以年龄和性别依赖的方式调节行为。在老年Tg2576小鼠中，观察到皮层和海马区的Aβ42/Aβ40比值增加以及胶质增生。有趣的是，慢性中枢靶向的IL-6过度表达不仅增加了皮层和海马区的Aβ42/Aβ40比值，还导致了老年Tg2576小鼠中星形胶质细胞和小胶质细胞的分布和/或反应性的差异。特别是，中枢靶向的IL-6过度表达导致皮层和海马区实质中的胶质增生增加，但在皮层和海马区淀粉样斑块附近减少了胶质增生。最后，对Tg2576小鼠的皮层转录组分析显示，慢性IL-6过度表达引发了广泛的免疫、突触和应激反应途径的变化，其中与神经炎症和神经传递相关的基因网络表现出性别依赖性差异。

结论

我们的研究结果表明，慢性中枢靶向的IL-6过度表达改变了雄性和雌性Tg2576小鼠中淀粉样变相关的皮层和海马区分子景观。因此，我们提出IL-6可能是未来AD治疗策略的潜在靶点。