肿瘤富集的circRNA TAFCR1通过干扰UBE1依赖的TRIM21介导的CD44泛素化过程，促进癌症进展和转移

《Biomarker Research》：Tumor-enriched circRNA TAFCR1 drives cancer progression and metastasis by disrupting UBE1-dependent TRIM21-mediated CD44 ubiquitination

　　

摘要

脂质代谢重编程是癌症的标志性特征，它驱动肿瘤发生、进展、转移和化疗耐药性。脂肪酸合成酶（FASN）是这一途径中的关键酶。在这里，我们在FASN基因位点中发现了一种新的外显子环状RNA（circRNA），称为TAFCR1（肿瘤相关FASN环状RNA 1）。TAFCR1包含了FASN基因的部分20号外显子（20 L）、21号外显子、22号外显子以及部分23号外显子（23 S），是通过MBNL1介导的回剪接作用，在环化连接处利用短Alu序列产生的。TAFCR1在肿瘤中特异性上调，并在体外促进癌细胞的增殖、侵袭和迁移。在体内实验中，TAFCR1的敲低抑制了肿瘤生长和转移，并延长了异种移植模型和肺转移模型中的生存期。从机制上讲，TAFCR1作为一种特定的RNA调节因子，能够结合泛素激活酶E1（UBE1/UBA1），从而破坏UBE1依赖的TRIM21介导的CD44泛素化过程，并上调致癌信号分子CD44的表达。E3泛素连接酶TRIM21通过结合CD44的细胞内域（CD44-ICD）并催化CD44在K695位的K48连接多聚泛素化来调节CD44的泛素化。上调的CD44进一步通过抑制肿瘤抑制因子PHLPP1来激活PI3K/AKT通路。这一级联反应最终增强了干细胞因子SOX2的表达、上皮-间质转化（EMT）标志物（如波形蛋白、N-钙黏蛋白和纤维连接蛋白）以及基质金属蛋白酶-9（MMP9）的表达，从而促进癌症转移。综上所述，我们的发现表明TAFCR1是一个有前景的癌症治疗靶点。