烷化剂会激活一种依赖于SLFN11的生物学机制，从而使得肾癌细胞对PARP-1抑制剂产生敏感性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Alkylating agents activate an SLFN11-dependent vulnerability that confers PARP-1 inhibitor sensitivity in kidney cancer

　　

摘要

背景

PARP抑制剂在临床上显示出显著的效果，尤其是在具有BRCA1/2突变的肿瘤中。携带野生型（WT）BRCA1/2的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）对PARP抑制剂单药治疗具有抗性。提高BRCA1/2-WT ccRCC对PARP抑制剂敏感性的策略仍然具有挑战性。

方法

通过体外化学筛选，利用细胞存活测定法识别出能够与PARP抑制协同作用的烷化剂。进一步通过测量PARP-1活性来评估ccRCC对各种烷化剂的敏感性。通过DNA损伤修复测定、细胞存活测定、细胞克隆形成测定、ccRCC细胞异种移植测定以及ccRCC患者来源的异种移植测定，评估了烷化剂与PARP抑制剂联合治疗的效果。利用比较表达谱分析和功能获得/丧失方法来探讨其作用机制及对DNA修复途径的影响。

结果

与乳腺癌相比，BRCA1/2-WT ccRCC的PARP-1活性显著更高。研究发现某些烷化剂（包括替莫唑胺（TMZ）和链丝菌素）能够诱导PARP-1的过度激活，使ccRCC细胞产生对PARP抑制剂的依赖性，从而在体外和小鼠实验中表现出敏感性。从机制上讲，SLFN11在ccRCC细胞中选择性上调，并促进BRCA1蛋白的蛋白酶体降解。SLFN11的缺失会增加BRCA1的水平并增强同源重组修复能力，从而减轻TMZ和奥拉帕利联合治疗后的ccRCC细胞中的长期过度DNA损伤。SLFN11的表达与BRCA1的表达呈负相关，并在ccRCC患者来源的异种移植模型中增强了TMZ和奥拉帕利联合治疗的效果。

结论

我们的研究揭示了ccRCC中存在一种依赖于SLFN11的固有脆弱性，这种脆弱性与烷化剂协同作用后会导致PARP-1依赖性的产生，从而使BRCA1/2-WT肿瘤对PARP抑制剂敏感。因此，这项工作为针对SLFN11高表达的肾癌提供了一种潜在的治疗策略。