单细胞分析揭示了乳腺癌进展中的内皮细胞TP53-CXCL14轴

《Journal of Translational Medicine》：Single-cell analysis reveals an endothelial TP53-CXCL14 axis in breast cancer progression

　　

摘要

背景

BRCA相关的肿瘤微环境（TME）在疾病进展和治疗抵抗中起着核心作用。作为一种多效性趋化因子，CXCL14在癌症中表现出依赖于具体环境的多种功能。尽管已经注意到其在BRCA中的潜在预后价值，但其确切作用和调控机制仍不清楚。

方法

利用公共数据库（如TCGA、GEO和cBioPortal）系统地分析了CXCL14的表达情况、其预后意义及其与免疫微环境的关联。通过体外实验生成了TP53沉默或过表达的HUVEC细胞。使用ChIP-qPCR和双荧光素酶报告基因检测方法评估了TP53对CXCL14转录调控的影响。在共注射了HUVECs和MDA-231细胞的异种移植小鼠模型中评估了肿瘤的生长情况。

结果

在BRCA患者中，CXCL14的高表达与4个指标的恶化以及5个指标的改善显著相关，例如总生存期（OS）（HR = 0.64，P = 0.006）和无进展生存期（PFS）（HR = 0.65，P = 0.002），并且表明对免疫检查点抑制剂治疗的反应更好。其表达与重塑的免疫微环境相关，这种微环境的特点是抗肿瘤免疫细胞（如CD8?T细胞）的浸润增加和免疫抑制细胞（如M2巨噬细胞）的减少。ScRNA-seq分析首次确定内皮细胞（ECs）是TME中CXCL14的主要来源。机制分析表明，突变型TP53能够结合CXCL14的启动子，从而抑制其转录。功能实验证实，TP53突变的内皮细胞分泌的CXCL14减少，促进了BRCA细胞的迁移和侵袭。在体内实验中，将TP53突变（R175H）的HUVECs与BRCA细胞共注射后，形成的肿瘤明显更大更重，同时Ki-67染色增加而CXCL14表达减少，这与野生型TP53组相比有显著差异。

结论

我们的研究结果表明，CXCL14是一个有前景的独立预后因子，与BRCA中的抗肿瘤免疫微环境相关，内皮细胞是其主要来源。此外，TP53突变可能通过抑制内皮细胞的CXCL14转录来促进BRCA的进展。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

BRCA相关的肿瘤微环境（TME）在疾病进展和治疗抵抗中起着核心作用。作为一种多效性趋化因子，CXCL14在癌症中表现出依赖于具体环境的多种功能。尽管已经注意到其在BRCA中的潜在预后价值，但其确切作用和调控机制仍不清楚。

方法

利用公共数据库（如TCGA、GEO和cBioPortal）系统地分析了CXCL14的表达情况、其预后意义及其与免疫微环境的关联。通过体外实验生成了TP53沉默或过表达的HUVEC细胞。使用ChIP-qPCR和双荧光素酶报告基因检测方法评估了TP53对CXCL14转录调控的影响。在共注射了HUVECs和MDA-231细胞的异种移植小鼠模型中评估了肿瘤的生长情况。

结果

在BRCA患者中，CXCL14的高表达与4个指标的恶化以及5个指标的改善显著相关，例如总生存期（OS）（HR = 0.64，P = 0.006）和无进展生存期（PFS）（HR = 0.65，P = 0.002），并且表明对免疫检查点抑制剂治疗的反应更好。其表达与重塑的免疫微环境相关，这种微环境的特点是抗肿瘤免疫细胞（如CD8?T细胞）的浸润增加和免疫抑制细胞（如M2巨噬细胞）的减少。ScRNA-seq分析首次确定内皮细胞（ECs）是TME中CXCL14的主要来源。机制分析表明，突变型TP53能够结合CXCL14的启动子，从而抑制其转录。功能实验证实，TP53突变的内皮细胞分泌的CXCL14减少，促进了BRCA细胞的迁移和侵袭。在体内实验中，将TP53突变（R175H）的HUVECs与BRCA细胞共注射后，形成的肿瘤明显更大更重，同时Ki-67染色增加而CXCL14表达减少，这与野生型TP53组相比有显著差异。

结论

我们的研究结果表明，CXCL14是一个有前景的独立预后因子，与BRCA中的抗肿瘤免疫微环境相关，内皮细胞是其主要来源。此外，TP53突变可能通过抑制内皮细胞的CXCL14转录来促进BRCA的进展。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。