一种针对中性粒细胞-肿瘤级联反应的“特洛伊木马”载体，用于异双功能前药的递送，以增强cGAS-STING癌症免疫疗法的效果

《Journal of Nanobiotechnology》：A neutrophil-tumor cascade-targeting Trojan horse for heterobifunctional prodrug delivery to enhance cGAS-STING cancer immunotherapy

　　

摘要

背景

自从发现cGAS-STING通路以来，尝试将其用于抗肿瘤免疫疗法的研究兴趣和投资显著增加。然而，相关的临床转化仍受到免疫逃逸和系统毒性的阻碍。

结果

我们介绍了BMSA，这是一种首创的STING–PD-L1双功能前药，其中PD-L1抑制剂BMS-1和STING激动剂MSA-2通过一个可被肿瘤切割的连接剂连接在一起。BMSA在谷胱甘肽的触发下释放BMS-1，并通过细胞内酯酶的作用释放MSA-2，从而在各自的作用部位同步传递双重免疫信号。为了将激活作用限制在肿瘤内，我们将BMSA封装到中性粒细胞搭载的纳米颗粒（T-NPs）中。通过尾静脉注射后，T-NPs会劫持循环中的中性粒细胞，这些中性粒细胞会通过X射线诱导的炎症聚集在受照射的肿瘤处，并通过MMP-2/9的切割暴露出纤维蛋白结合肽CREKA，从而在肿瘤内实现显著积累，同时将全身暴露降到最低。

结论

这种“中性粒细胞–肿瘤”级联反应以空间和时间上的精确性传递了双功能免疫调节药物，为目前限制基于STING的癌症治疗的毒性–疗效困境提供了解决方案。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

自从发现cGAS-STING通路以来，尝试将其用于抗肿瘤免疫疗法的研究兴趣和投资显著增加。然而，相关的临床转化仍受到免疫逃逸和系统毒性的阻碍。

结果

我们介绍了BMSA，这是一种首创的STING–PD-L1双功能前药，其中PD-L1抑制剂BMS-1和STING激动剂MSA-2通过一个可被肿瘤切割的连接剂连接在一起。BMSA在谷胱甘肽的触发下释放BMS-1，并通过细胞内酯酶的作用释放MSA-2，从而在各自的作用部位同步传递双重免疫信号。为了将激活作用限制在肿瘤内，我们将BMSA封装到中性粒细胞搭载的纳米颗粒（T-NPs）中。通过尾静脉注射后，T-NPs会劫持循环中的中性粒细胞，这些中性粒细胞会通过X射线诱导的炎症聚集在受照射的肿瘤处，并通过MMP-2/9的切割暴露出纤维蛋白结合肽CREKA，从而在肿瘤内实现显著积累，同时将全身暴露降到最低。

结论

这种“中性粒细胞–肿瘤”级联反应以空间和时间上的精确性传递了双功能免疫调节药物，为目前限制基于STING的癌症治疗的毒性–疗效困境提供了解决方案。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。