通过网络药理学和体外验证方法对厚朴酸在乳腺癌中的作用机制进行评估

《BMC Complementary Medicine and Therapies》：Mechanistic evaluation of pachymic acid in breast cancer via network pharmacology and in vitro validation

　　

摘要

背景

乳腺癌（BC）是全球女性癌症相关死亡的主要原因，现有的治疗方法往往受到毒性和药物耐药性的限制。厚朴酸（PA）是一种天然化合物，具有较低的系统性毒性，并表现出抗肿瘤潜力。然而，其在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用机制仍不清楚。

方法

本研究旨在深入探讨PA对TNBC的抗肿瘤作用。通过多个数据库筛选了PA与乳腺癌之间的共同作用靶点，并通过TCGA生存分析确定了关键基因。通过网络药理学、分子对接和分子动力学等方法模拟和研究了其潜在机制。细胞增殖能力通过CCK-8实验和集落形成实验进行评估；细胞迁移和侵袭能力分别通过划痕实验和Transwell实验检测。基因表达水平通过qPCR和Western Blot进行分析，脂质过氧化程度通过丙二醛（MDA）实验进行评估。

结果

通过多数据库筛选和TCGA生存分析，确定了PTGS2、NOS2和ABCB1为关键靶点。使用TNBC细胞系MDA-MB-231作为实验模型。PA显著抑制了MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和侵袭能力。机制研究表明，PA同时上调PTGS2和NOS2的表达，同时下调ABCB1的表达。值得注意的是，PTGS2的上调与脂质过氧化的增加显著相关，表明其在铁死亡（ferroptosis）过程中起关键作用。NOS2的上调和ABCB1的下调进一步增强了细胞对铁死亡的敏感性。

结论

本研究首次揭示了PA通过调节PTGS2/NOS2/ABCB1信号轴诱导TNBC细胞发生铁死亡，为TNBC的治疗提供了新的潜在靶点。然而，本研究存在局限性，因为验证仅在细胞水平上进行，尚未在动物模型或临床样本中得到证实。未来的研究应在更多TNBC模型和不同分子亚型的乳腺癌中验证这一机制，以促进PA的临床应用。