II型肺泡上皮细胞特异性CAP1蛋白的缺失与自发性肺纤维化以及补体5信号通路的改变有关

《BMC Pulmonary Medicine》：Type II alveolar epithelial cell-specific CAP1 loss is associated with spontaneous pulmonary fibrosis and altered complement 5 signaling

　　

摘要

背景

环化酶相关蛋白1（CAP1）在哺乳动物组织中广泛表达；然而，其在肺中的生理作用仍不清楚。本研究旨在探讨CAP1在肺泡II型（AT2）细胞中的功能及其与肺纤维化的潜在关联。

方法和结果

构建了一种可诱导的、特异性针对AT2细胞的CAP1条件性敲除小鼠模型（CAP1^f/f; SFTPC-Cre^ERT2）。在tamoxifen诱导后，CAP1缺陷小鼠的存活率显著低于同窝对照组。部分敲除小鼠出现了进行性恶化，表现为活动能力下降、体重减轻，以及肺功能受损，包括动态肺顺应性、用力肺活量和0.05秒用力呼气容积降低，而FEV_0.05/FVC比值保持不变。组织学分析显示，存在自发的纤维化重塑，肺泡结构受损，炎症细胞浸润增加，Ashcroft评分升高。

对恶化小鼠的肺部进行转录组分析后发现，与细胞外基质相关的通路富集，纤维化相关基因（包括Col1a1、Col1a2和Fn1）的表达增加。值得注意的是，在CAP1缺失后两周进行的早期RNA测序显示，补体和凝血级联反应是变化最显著的通路之一。补体成分5（C5）的表达显著下调，这一结果通过定量PCR和免疫组化进一步得到证实。在恶化阶段，肺部C5的表达降低更为明显。对分离出的CAP1缺陷AT2细胞进行RNA测序发现，C5表达减少，并伴有提示线粒体通路改变的转录特征。在A549细胞中敲低CAP1后，通过JC-1染色检测发现线粒体膜电位降低，表明CAP1缺失与线粒体相关改变有关。

结论

这些发现表明，AT2细胞中CAP1的缺失与自发性纤维化重塑和肺部补体信号传导的改变有关。数据支持这样一种模型：CAP1的缺失可能扰乱AT2细胞的稳态和局部C5的表达，从而可能促进纤维化的进展。需要进一步的研究来阐明因果关系和潜在机制。