膀胱癌的免疫疗法：临床试验与治疗进展的系统评价

《BMC Urology》：Immunotherapy in bladder cancer: a systematic review of clinical trials and therapeutic advances

　　

摘要

背景

膀胱癌在全球范围内导致了显著的发病率、死亡率和医疗负担。虽然非肌层浸润性膀胱癌通常对膀胱内注射卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）治疗有初始反应，但许多患者最终会对这种疗法产生抗药性，从而导致疾病复发或进展。新兴的免疫疗法，包括检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐卢单抗）、膀胱内基因疗法（如Nadofaragene Firadenovec、Cretostimogene Grenadenorepvec）以及新型细胞因子疗法，为治疗膀胱癌提供了有希望的替代方案。本系统评价全面整合了来自二期和三期试验的现有临床证据，对膀胱癌的免疫治疗选项进行了批判性评估。

方法

我们严格遵循PRISMA指南，在四个数据库（PubMed、Cochrane、Web of Science和Scopus）中进行了系统的全面搜索，并进行了回顾性登记。纳入的研究评估了非肌层浸润性膀胱癌患者以及部分肌层浸润性膀胱癌患者中的免疫疗法效果。两位评审员独立进行了研究筛选、数据提取和偏倚风险评估，使用了Cochrane偏倚风险评估工具。结果通过定性和定量分析进行了综合整理，包括详细的比较分析和可靠的统计描述。

结果

最初共识别出778项研究。膀胱内注射Cretostimogene Grenadenorepvec显示出最高的完全缓解率（75.2%），且缓解效果具有很好的持久性（83%的患者在12个月内仍保持缓解状态）。膀胱内注射Nadofaragene Firadenovec也表现出显著疗效（完全缓解率为53.4%，中位缓解持续时间为9.69个月）。Nogapendekin Alfa Inbakicept与卡介苗联合使用达到了较高的完全缓解率（71%），并且缓解效果非常持久（中位持续时间为26.6个月）。全身应用的帕博利珠单抗显示出中等疗效（12个月无病生存率为43.5%），但引发了严重的毒性问题（14%的患者出现3级或更高级别的不良事件）。与全身治疗相比，膀胱内疗法在避免膀胱切除方面具有明显优势（12个月时避免膀胱切除的比例≥89%）。安全性方面，膀胱内疗法明显更优，其不良事件主要为轻度（1-2级），而全身疗法则出现了严重的毒性和治疗相关死亡病例。

结论

与全身性检查点抑制剂相比，膀胱内免疫疗法，尤其是Nogapendekin Alfa Inbakicept、卡介苗和Nadofaragene，在治疗膀胱癌方面表现出更优的疗效、更长的缓解持久性和更好的安全性。这些发现强烈支持在非肌层浸润性膀胱癌管理中优先选择膀胱内疗法，特别是对于对卡介苗治疗无反应的患者。未来的研究应重点开展头对头的随机对照试验，并根据生物标志物选择患者，以优化临床疗效。

背景

膀胱癌在全球范围内导致了显著的发病率、死亡率和医疗负担。虽然非肌层浸润性膀胱癌通常对膀胱内注射卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）治疗有初始反应，但许多患者最终会对这种疗法产生抗药性，从而导致疾病复发或进展。新兴的免疫疗法，包括检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐卢单抗）、膀胱内基因疗法（如Nadofaragene Firadenovec、Cretostimogene Grenadenorepvec）以及新型细胞因子疗法，为治疗膀胱癌提供了有希望的替代方案。本系统评价全面整合了来自二期和三期试验的现有临床证据，对膀胱癌的免疫治疗选项进行了批判性评估。

方法

我们严格遵循PRISMA指南，在四个数据库（PubMed、Cochrane、Web of Science和Scopus）中进行了系统的全面搜索，并进行了回顾性登记。纳入的研究评估了非肌层浸润性膀胱癌患者以及部分肌层浸润性膀胱癌患者中的免疫疗法效果。两位评审员独立进行了研究筛选、数据提取和偏倚风险评估，使用了Cochrane偏倚风险评估工具。结果通过定性和定量分析进行了综合整理。

结果

最初共识别出778项研究。膀胱内注射Cretostimogene Grenadenorepvec显示出最高的完全缓解率（75.2%），且缓解效果具有很好的持久性（83%的患者在12个月内仍保持缓解状态）。膀胱内注射Nadofaragene Firadenovec也表现出显著疗效（完全缓解率为53.4%，中位缓解持续时间为9.69个月）。Nogapendekin Alfa Inbakicept与卡介苗联合使用达到了较高的完全缓解率（71%），并且缓解效果非常持久（中位持续时间为26.6个月）。全身应用的帕博利珠单抗显示出中等疗效（12个月无病生存率为43.5%），但引发了严重的毒性问题（14%的患者出现3级或更高级别的不良事件）。与全身治疗相比，膀胱内疗法在避免膀胱切除方面具有明显优势（12个月时避免膀胱切除的比例≥89%）。安全性方面，膀胱内疗法明显更优，其不良事件主要为轻度（1-2级），而全身疗法则出现了严重的毒性和治疗相关死亡病例。

结论

与全身性检查点抑制剂相比，膀胱内免疫疗法，尤其是Nogapendekin Alfa Inbakicept、卡介苗和Nadofaragene，在治疗膀胱癌方面表现出更优的疗效、更长的缓解持久性和更好的安全性。这些发现强烈支持在非肌层浸润性膀胱癌管理中优先选择膀胱内疗法，特别是对于对卡介苗治疗无反应的患者。未来的研究应重点开展头对头的随机对照试验，并根据生物标志物选择患者，以优化临床疗效。