综述：高污染世界下的衰老：阿尔茨海默病预防的挑战与对策

《Archives of Toxicology》：Aging in a highly polluted world: challenges and solutions to prevent Alzheimer’s disease

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，也是老年人群残疾和死亡的主要原因之一。随着全球人口老龄化进程加速，AD的疾病负担预计到2050年将增长一倍以上，患病人数将超过1.5亿。虽然载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE4）等位基因等遗传易感性可调节个体发病风险，但大多数AD病例为晚发型，由遗传背景与可改变的环境暴露之间复杂相互作用共同塑造。环境污染已成为这一疾病负担的关键且潜在可预防的驱动因素。2024年《柳叶刀痴呆预防、干预与护理委员会》已明确将空气污染列为14个可改变风险因素之一。本综述依托人类流行病学队列、实验动物模型及体外神经元/胶质细胞系统的证据，系统整合了各类环境污染物与AD相关神经病理改变之间的机制关联。研究涵盖了主要环境污染物类别——环境颗粒物、重金属、农药、全氟烷基和多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）以及微塑料和纳米塑料等新兴污染物——与AD风险及发病机制的关系。特别值得关注的是，多项研究表明，长期暴露于重度污染城市环境的儿童和青年人群中已出现AD特征性神经病理改变，这凸显了此类病理变化在生命全程中的发生时机与发展模式的重要科学问题。本综述进一步探讨了环境污染物促进神经退行性变的共同机制通路，包括神经炎症、氧化应激、血脑屏障破坏、tau激酶失调、表观遗传重编程以及肠-脑轴菌群失调。此外，文章还分析了生物衰老对神经毒性易感性的放大效应，并提出涵盖个体暴露减少、临床风险识别及人群层面政策干预的综合多层次预防框架。

引言

阿尔茨海默病是一种不可逆的进行性神经退行性疾病，占所有痴呆病例的60%–70%。其神经病理学特征为β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）斑块的细胞外沉积，以及由过度磷酸化的tau蛋白构成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），同时伴随广泛的神经炎症、突触丢失和神经元死亡。临床病程表现为情景记忆进行性损害、执行与语言功能障碍、行为改变，最终丧失独立生活能力乃至生命。全球AD危机的规模前所未有，2024年美国估计有690万≥65岁老年人罹患AD痴呆，预计到2060年这一数字将达到1380万；全球范围内至少有5500万人受AD或相关痴呆影响，每年新增病例超过1000万，平均每3.2秒就有一例新发病例。除非疾病修饰疗法取得突破，否则到2050年全球患病人数预计将超过1.52亿，这一趋势既反映了人口老龄化的影响，也体现了遗传易感性与环境暴露的复杂交互作用。2024年《柳叶刀痴呆预防、干预与护理委员会》将低教育水平、听力损失、高血压、缺乏身体活动、糖尿病、抑郁、吸烟、过量饮酒、社会隔离以及空气污染、未矫正视力丧失和高低密度脂蛋白胆固醇列为14个可改变风险因素，理论上可预防约45%的全球痴呆病例，其中空气污染减排被视作最具公共卫生杠杆效应的人群策略之一。墨西哥城等重度污染大都市的研究显示，11个月大的婴儿至三四十岁的青年脑内即可检出tau蛋白过度磷酸化、Aβ斑块及炎症标志物等AD病理特征，提示在污染严重的环境中，AD相关的分子与细胞病理改变可能早在生命早期就已启动，并在数十年后进展为临床疾病。除颗粒物污染外，重金属、农药残留、PFAS以及微塑料和纳米塑料等构成了日益复杂的神经活性污染物暴露组，衰老则通过多种生物学机制进一步放大这种脆弱性，形成环境污染与老化相互强化的恶性循环。当前证据强度在不同污染物类别间存在梯度差异：PM_2.5与燃烧来源纳米颗粒的证据最为充分，其次为铅和镉，再次为有机氯与有机磷农药、砷和锰、PFAS，微塑料和纳米塑料的相关证据仍处于起步阶段。因此，本综述旨在系统整合流行病学与机制证据，阐明污染物致AD的共同生物学通路，并在此基础上提出基于全生命周期的多层级预防框架。

结果与讨论

全球流行病学与AD挑战

过去三十年间，AD的全球负担因人口老龄化而急剧上升。全球疾病负担研究显示，2019年AD及其他痴呆患病人数比1990年增长超过160%，全球现患人数约为5162万；预测到2050年这一数字将达到1.528亿，且大部分增长集中在中低收入国家，这些地区往往环境污染暴露水平更高，而医疗资源更为有限。AD风险分布存在显著不平等，美国黑人和西班牙裔老年人的AD患病率分别约为19%和14%，显著高于白人老年人的10%，这种差异不仅源于生物学因素，还与更高的环境污染物暴露、职业神经毒性化学品接触以及预防性医疗可及性较低密切相关。2024年《柳叶刀委员会》指出，空气污染在全球可预防痴呆负担中约占9%的人群归因分值，在高污染地区这一比例可能更高，因此改善空气质量不仅能降低痴呆风险，还能带来心血管与呼吸系统健康的协同效益。

空气污染物与AD

空气污染物，尤其是细颗粒物（particulate matter ≤2.5 μm, PM_2.5）是目前研究最充分的环境风险因素。PM_2.5来源于机动车尾气、燃煤、森林火灾及二次大气化学反应，超细颗粒物（ultrafine particles, PM_0.1）则因粒径极小、表面反应活性高，可通过嗅觉通路直接穿过生物屏障，被认为单位质量的神经毒性更强。大规模队列研究显示，长期PM_2.5暴露与AD及全因痴呆风险升高显著相关，每升高3.2 μg/m3可使痴呆风险增加约6%，其中硅、钒、锌和硝酸盐组分与痴呆发病的独立性最强。荟萃分析结果支持PM_2.5浓度每升高1 μg/m3，痴呆风险增加约3%；在采用主动病例确认的研究中，PM_2.5每升高2 μg/m3的风险比可达1.42。尸检病理学研究进一步证实，PM_2.5暴露越高，AD神经病理改变越严重，且这种关联独立于APOE基因型与共病因素。值得注意的是，墨西哥城的法医病理研究发现，在常年PM_2.5超标的居民中，11个月大的婴儿即出现tau蛋白过度磷酸化前体，青少年期可见NFT I–II期和Aβ沉积，APOE4携带者更易在40岁前达到晚期NFT病理分期；同时，燃烧来源的富铁氧化纳米颗粒与神经血管损伤密切相关。这些发现提示，在重度污染环境下，AD相关病理可能在生命极早期即已启动，并伴随表观遗传抑制标记（H3K9me2/me3）减少和DNA损伤累积，形成长期的分子易损性。不过，这类儿童期神经病理改变的独立重复验证尚不足，其与临床AD的直接因果关系仍需前瞻性队列和生物标志物研究的进一步确认。

重金属与AD

铅、镉、砷、汞和锰等重金属通过工业排放、采矿、燃煤、化肥施用及食物链富集进入人体。铅暴露可通过诱导DNA甲基化改变，上调β-淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）及其裂解酶BACE1的表达，促进Aβ生成；镉则通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路诱发氧化应激与神经炎症，并升高海马区Aβ₄₂与磷酸化tau水平。砷暴露可激活核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）信号，改变tau激酶活性并干扰Wnt/β-连环蛋白通路；汞，尤其是甲基汞，可破坏微管稳定性，促进tau蛋白错误折叠。铝作为地壳中含量最高的金属元素，虽无已知生理功用，却可在脑内蓄积并诱导氧化应激、脂质过氧化及铁稳态失衡，从而促进Aβ聚集与tau过度磷酸化。现有证据总体支持铅和镉的神经毒性作用相对明确，而其他重金属的AD致病关联仍需更多纵向研究加以验证。

农药与AD

农药包含有机氯、有机磷、拟除虫菊酯、氨基甲酸酯及新烟碱类等多种化学结构。有机氯类（如DDT/DDE、狄氏剂）作为持久性有机污染物，可在脂肪组织中长期蓄积，病例对照研究显示AD患者脑组织和血液中该类物质浓度显著升高，且与病理严重程度呈剂量反应关系。有机磷类农药通过不可逆抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE），破坏胆碱能系统功能，并在转基因AD动物模型中加速小胶质细胞活化与认知障碍进展，支持“双重打击”假说，即环境有机磷暴露在遗传易感背景下放大神经退行性变。此外，多种农药均可扰乱糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）与蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A, PP2A）的平衡，促使tau蛋白在多个AD相关位点过度磷酸化。近期研究还发现，有机磷杀虫剂马拉硫磷可通过诱导肠道菌群失调，减少乳杆菌和阿克曼氏菌丰度，激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）信号，进而引发神经炎症并促进AD样病理改变。

PFAS与AD

全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）因其极高的环境和生物稳定性被称为“永久化学品”，广泛存在于不粘涂层、食品包装、消防泡沫及个人护理产品中。不同于脂溶性持久性污染物，PFAS倾向于结合蛋白质并在肝、肾、骨髓及脑等富含蛋白的器官蓄积。其神经毒性机制包括干扰甲状腺激素信号、诱发神经炎症、破坏血脑屏障完整性以及诱导高脂血症，后者本身即是痴呆的风险因素。人诱导多能干细胞来源的大脑类器官实验表明，环境相关浓度的全氟辛酸（perfluorooctanoic acid, PFOA）、全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfonate, PFOS）和全氟己烷磺酸（perfluorhexane sulfonate, PFHxS）混合暴露可在35–70天内诱导Aβ积聚和tau过度磷酸化，并伴随鞘脂代谢显著紊乱。初步尸检研究亦发现中枢神经系统PFAS水平与AD标志物之间存在关联，但由于人类流行病学证据仍较稀疏且分析方法尚未标准化，目前PFAS仅被视为具有生物学合理性的潜在风险因素，而非确证病因。

微塑料与纳米塑料和AD

微塑料（microplastics, MPs, <5 mm）与纳米塑料（nanoplastics, NPs, <1 μm）来源于塑料制品的机械磨损和化学降解。人体可通过饮食、饮水及呼吸每日摄入大量微纳塑料。最新组织分析显示，脑是人体MPs蓄积量最高的器官之一，且在痴呆患者的胶质细胞和脑血管壁中检出浓度显著升高；脑脊液检测亦发现MPs的存在与Aβ_42/40比值下降及磷酸化tau水平升高相关。动物实验表明，聚苯乙烯微塑料可通过激活NLRP3炎性体诱导小胶质细胞焦亡，加速AD转基因小鼠的认知功能恶化。然而，由于样本量有限、检测流程易受污染干扰以及缺乏标准化定量方法，MPs与人类AD的因果关联仍属初步推断，需要大规模前瞻性研究予以验证。

共享致病机制

尽管化学结构各异，上述污染物均汇聚于若干共同的生物学通路：氧化应激通过产生活性氧（reactive oxygen species, ROS）与活性氮（reactive nitrogen species, RNS），耗竭抗氧化防御系统，激活GSK-3β与CDK5（cyclin-dependent kinase 5）等tau激酶，并上调BACE1表达以促进Aβ生成；神经炎症通过小胶质细胞和星形胶质细胞持续释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）等促炎因子，形成慢性炎症状态；血脑屏障破坏则通过紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin、ZO-1）降解及周细胞丢失，增加外周毒性物质入脑的机会；表观遗传重编程体现为组蛋白修饰（如H3K9me2/me3）减少和DNA损伤累积，导致AD相关基因长期异常表达；肠-脑轴菌群失调通过减少短链脂肪酸产生菌、增加脂多糖产生菌，改变色氨酸代谢并向犬尿氨酸通路偏移，最终经迷走神经与循环炎症介质作用于中枢，促进神经炎症与蛋白病变。此外，PM_2.5还可通过N⁶-甲基腺苷（N⁶-methyladenosine, m⁶A）修饰稳定环氧合酶-2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2, PTGS2）转录，延长炎症反应。

衰老对污染物神经毒性的放大效应

AD发病率随年龄呈指数增长，这与衰老过程中抗氧化酶活性下降、线粒体质量控制减弱、自噬与蛋白酶体清除能力降低、血脑屏障通透性增加、系统性“炎性衰老”以及淋巴与类淋巴系统清除功能衰退密切相关。APOE4基因型则进一步削弱Aβ清除效率并增强对氧化与炎症应激的敏感性。这种生物学脆弱性与环境污染的交互作用形成了恶性循环：污染物加速神经退行性变，而神经退行性变又降低机体对后续暴露的耐受阈值。因此，高龄及生物学状态更脆弱的个体在同等污染暴露下承受的疾病后果最为严重，这也凸显了从生命早期开始减少污染负荷的重要性。

预防策略

个体层面可通过室内空气净化器、避开交通高峰出行、选择有机食品和低汞鱼类、使用活性炭滤水及避免高温加热含PFAS涂层炊具等方式降低污染物暴露；同时坚持地中海或MIND饮食、规律有氧运动、维持认知与社会参与、保证充足睡眠以及控制血压血糖血脂等血管危险因素，可提升神经系统对污染的抵御能力。临床层面应将职业与环境暴露史纳入老年认知风险评估，并结合血液Pb、Cd、PFAS检测以及血浆p-tau181、p-tau217、Aβ_42/40比值等新型生物标志物，实现高危人群的精准分层与早期干预。人群与政策层面则需严格执行PM_2.5年均浓度≤5 μg/m3的WHO标准，填补超细颗粒物监测空白，逐步淘汰高毒有机磷与有机氯农药，推进PFAS饮用水标准落地并限制其在消费品中的使用，修复老旧供水管网与住房中的铅污染源，并将污染治理与环境正义相结合，优先保护社会经济弱势群体的健康权益。