代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）在2型糖尿病人群中高度流行，是导致肝脏相关及肝外发病率和死亡率的重要因素。尽管存在这种强烈的流行病学重叠，MASLD在糖尿病中的临床病程高度异质性，且无法被传统代谢危险因素完全解释。人类遗传学研究为这种变异性提供了重要洞见，揭示肝脂肪变性及其下游后果可通过生物学上不同的途径产生。全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）已识别出多个影响肝脏脂肪积聚、疾病严重程度和进展的遗传位点。这些位点涉及多种机制，包括肝脏内在的脂质代谢缺陷、增强的肝脏从头脂肪生成（de novo lipogenesis），以及与胰岛素抵抗和脂肪组织生物学相关的系统性代谢功能障碍。遗传学证据表明，相似程度的肝脂肪变性可能反映不同的潜在生物学过程，对血糖管理、心血管风险和肝脏疾病进展具有不同的影响。在本综述中，研究人员从糖尿病的角度审视肝脂肪变性和MASLD的遗传结构。研究人员讨论来自家系研究、全基因组关联分析、影像遗传学和孟德尔随机化（Mendelian randomisation）的证据，并强调谨慎的因果解释。研究人员还探讨修饰疾病表达、可能导致临床结局和治疗反应变异性的基因-糖尿病及基因-环境相互作用。最后，研究人员考虑MASLD遗传学的转化意义，包括风险分层、治疗靶点发现和新兴的基因型指导临床管理方法。研究人员强调关键的研究空白，特别是需要种族多样化的研究、在糖尿病人群中改进表型分型，以及将遗传分析整合到前瞻性临床试验中。总之，当前的遗传学证据支持一种基于机制的理解糖尿病中MASLD异质性的框架，并为更精确的风险评估和管理方法提供基础。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在2型糖尿病人群中高度流行，影响约60%-75%的该人群。这一巨大的流行病学重叠为诊断、预后和治疗带来挑战。MASLD可进展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma），并与心血管疾病和慢性肾脏病风险增加相关。"MASLD"这一术语于2023年6月引入，现已成为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的广泛认可的新名称。尽管NAFLD与MASLD的诊断标准存在差异，但既往诊断为NAFLD的人群与现今分类为MASLD的人群几乎完全重叠。在本综述中，研究人员统一使用"MASLD"术语，同时认识到大量现有遗传学证据来自先前NAFLD定义下开展的研究。
尽管MASLD与2型糖尿病存在强关联，MASLD在糖尿病人群中的临床病程高度可变。部分长期糖尿病合并肥胖的个体肝脏疾病相对轻微，而另一些个体尽管具有相似的代谢特征，却出现进展期纤维化或肝细胞癌。传统危险因素如BMI、血糖浓度和生活方式无法完全解释这种异质性，提示遗传易感性对疾病表达具有贡献。
人类遗传学为研究这种变异性提供了框架。遗传学方法有助于评估性状之间的方向性，例如肝脏脂肪积聚是否导致胰岛素抵抗，抑或胰岛素抵抗主要促进脂肪变性。遗传学研究还表明，肝脂肪变性可通过生物学上不同的途径产生，包括肝脏内在的脂质处理缺陷以及与胰岛素抵抗和肥胖相关的系统性代谢过程。这些观察可能解释为何MASLD并不总是与代谢综合征的严重程度一致。最后，遗传学研究可识别具有不同功能后果的风险位点，为疾病机制以及风险分层和治疗的潜在途径提供洞见。
在本综述中，研究人员从糖尿病的角度审视肝脂肪变性和MASLD的遗传结构，重点关注遗传变异不仅与肝脏脂肪积聚相关，还与代谢性状、心血管疾病和纤维化的关系。研究人员超越单纯的变异识别，探讨来自遗传关联研究、因果推断方法和与精准糖尿病护理相关的新兴转化研究的证据。
肝脂肪变性和MASLD的遗传结构
双胎和家系研究表明，遗传因素对肝脂肪含量变异和MASLD易感性具有实质性贡献。早期采用超声检查的研究报告低遗传度，但后续使用MRI质子密度脂肪分数（MRI-proton density fat fraction, MRI-PDFF）的研究估计脂肪变性和纤维化的遗传度约为50%，凸显了准确表型分型的重要性。
家系研究提供了一致性证据。MASLD相关肝硬化患者的一级亲属发生进展期纤维化的风险显著升高，国家登记数据也显示肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡存在家族聚集现象。在基因组水平，GWAS芯片捕获的常见变异可解释约24%-27%的肝脂肪含量变异，这与双胎研究的遗传度估计一致，反映了全基因组常见变异的总体贡献而非仅目前鉴定的GWAS位点。这表明MASLD风险的相当大比例由遗传介导，可通过大规模发现努力识别。
GWAS利用影像学推导的肝脂肪变性测量、循环肝酶、诊断代码的二元疾病定义以及组织学表型对MASLD进行了研究。首个鉴定的主要位点是PNPLA3 I148M，其与肝脏甘油三酯积聚以及包括脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌在内的疾病进展阶段相关。后续研究鉴定了TM6SF2 E167K，涉及极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein, VLDL）分泌受损在脂肪变性发病机制中的作用。
基于计算机断层扫描（computed tomography, CT）的研究对PNPLA3和TM6SF2与MASLD的关联进行了重复验证，并鉴定了PPP1R3B——一个与肝脏糖原代谢而非甘油三酯积聚相关的位点。最近在英国生物银行的外显子组范围分析还鉴定了影响肝脏脂肪变性负担的罕见编码变异，包括LMF2中的变异。尽管基于CT的研究可实现大样本量，但CT与MRI相比灵敏度不足，可能将内脏肥胖与肝脂肪变性混淆，潜在地为遗传信号解释引入噪声。此外，CT区分肝脏甘油三酯与糖原沉积的能力有限，可能使PPP1R3B等位点的关联解释复杂化，该位点主要影响糖原代谢。
更近期使用MRI-PDFF的大规模GWAS扩展了位点列表，包括GCKR、APOE、TRIB1、GPAM、MTARC1和MBOAT7附近或内部的变异。这些位点映射到涉及脂滴生物学、肝脏从头脂肪生成、磷脂重塑和线粒体解毒的途径。纳入非欧洲人群揭示了与其他复杂性状一样，这些位点的效应和可检测性可能因等位基因频率和连锁不平衡结构的种族差异而有所不同。需要更大的多种族研究来明确是否存在人群特异性信号。
使用影像数据的外显子组关联研究还探索了罕见变异（次要等位基因频率<0.1%）对肝脂肪含量的影响。一项基于CT的研究鉴定了与肝脂肪含量以及血清碱性磷酸酶、总胆固醇和BMI升高呈正相关的LMF2罕见编码变异。一项在约18,000名英国生物银行参与者中进行的研究探索了罕见失活变异是否可能影响MRI推导的肝脏脂肪测量。已知在脂质稳态中具有关键作用的载脂蛋白B（apolipoprotein B, APOB）和微粒体甘油三酯转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein, MTTP）中的罕见失活变异与肝脏脂肪增加相关。APOB中的罕见变异还与天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）浓度升高但循环脂蛋白浓度降低相关。在另一项研究中，自噬相关7（autophagy-related 7, ATG7）rs143545741 C>T突变（编码p.P426L氨基酸替换）被发现与MASLD风险增加相关。PNPLA3、TM6SF2和MTTP的靶向重测序分析鉴定了与MASLD风险正相关的PNPLA3罕见变异和与风险负相关的MTTP罕见变异。另一项研究鉴定了与一个四代家族中严重MASLD发生相关的不同MTTP罕见变异（rs745447480），该家族无典型疾病危险因素。
除影像学外，ALT等血清生物标志物和脂肪性肝病指数（Fatty Liver Index）等复合指数也被用于GWAS。这些研究显示与影像学位点部分重叠，但也鉴定了更密切关联肝细胞应激或炎症而非脂肪积聚本身的变异。这表明肝酶升高可能反映肝细胞应激或炎症，而不仅仅是脂质积聚。
基于组织学的GWAS被认为是鉴定MASLD遗传关联的金标准，但成本高昂且具有侵入性，因此规模相对有限。活检证实的MASLD研究报道了PNPLA3、TM6SF2、HSD17B13和GCKR附近变异在不同组织学阶段的关联。炎症和纤维化的影像学标志物如校正T1（corrected T1, cT1）也与多个MASLD位点相关，尽管包括PNPLA3和TM6SF2在内的许多效应似乎由肝脂肪变性介导，而非反映直接的致纤维化途径。
将GWAS与表观基因组和转录组数据整合表明，许多MASLD变异定位于肝细胞特异性调控区域，支持肝脏内在机制。然而，包括GCKR和TRIB1在内的一些位点在代谢组织中表现出活性，并影响胰岛素抵抗和循环脂质等系统性状。
迄今，最大的肝脂肪变性及相关表型影像基础GWAS研究鉴定了17个位点，尽管精确数量因表型定义、种族和研究设计而异。近期使用MRI推导肝脏脂肪测量的影像基础GWAS通常纳入30,000-65,000名参与者，而使用肝酶、复合指数或电子健康记录等生物标志物替代指标的研究分析了>100,000人的队列。随着样本量增加和更多样化人群的纳入，可能会鉴定出影响MASLD易感性的额外位点和生物学途径，这与观察到的其他复杂代谢疾病的高度多基因结构一致。
肝脂肪变性与系统性代谢的遗传重叠与分歧
尽管MASLD常与肥胖和胰岛素抵抗共存，遗传和代谢研究表明肝脂肪变性可通过生物学上不同的途径产生。在许多个体中，肝脂肪变性反映由胰岛素抵抗、血脂异常和过量底物输送驱动的系统性代谢超负荷。在另一些个体中，脂肪变性似乎主要由肝细胞内在脂质处理缺陷导致，对全身代谢的影响相对较小。这一区别在糖尿病中尤为重要，其中肝脂肪变性可能代表全局代谢功能障碍的表现，或是代谢上"沉默"的主要肝脏疾病。
生理学 和遗传学证据表明，MASLD可由至少三种主要致病过程驱动：肝脏内在脂质潴留；高血糖和高胰岛素血症背景下增强的肝脏从头脂肪生成；以及功能失调脂肪组织输送的过量脂肪酸。独立的网络推断方法汇聚于类似的三方结构，强化了肝脂肪变性是源自不同上游生物学途径的共同表型。这些机制并非互斥，但在个体间的相对贡献不同，有助于解释为何脂肪变性在一些人群中与心脏代谢风险强关联，而在另一些人群中则相对脱钩。
GWAS位点映射到这些广泛的致病领域。GCKR和TRIB1等位点的变异与肝脂肪变性增加以及更高的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-cholesterol）水平、心肌梗死风险增加和2型糖尿病风险降低相关，同时与肝硬化和肝细胞癌的关联相对较弱。这些位点影响肝脏葡萄糖通量和从头脂肪生成，将脂肪变性嵌入更广泛的代谢表型。相比之下，PNPLA3和TM6SF2等变异产生肝脏甘油三酯含量的大幅增加，并显著增加肝硬化和肝细胞癌风险，同时显示与循环脂质的有利关联（较低的甘油三酯和LDL-胆固醇水平）、心肌梗死风险降低和2型糖尿病风险升高。这些变异主要通过肝脏内在机制发挥作用，如受损的脂滴周转或减少的VLDL输出。
脂肪组织扩张性的变异为驱动MASLD的第三条途径——功能失调脂肪组织输送的过量脂肪酸——提供了具体洞见。有利脂肪量与不利脂肪量的区别表明，肥胖可通过具有不同内脏脂肪沉积后果的生物学不同途径产生。有利脂肪量变异的代表PPARG促进皮下脂肪优先扩张，同时保留胰岛素敏感性并限制脂质溢出至肝脏，尽管BMI较高仍减弱脂肪组织驱动途径的参与。相比之下，包括FTO位点在内的不利脂肪量变异以周围脂肪储存受损和脂质向内脏和肝脏分区增加为特征，促进脂肪变性以及胰岛素抵抗和2型糖尿病风险升高。MC4R缺乏所致单基因肥胖进一步支持脂肪组织脂质分区决定代谢风险的概念。MC4R缺乏个体表现为严重肥胖但循环脂质水平降低和甘油三酯清除增强，表明有效的脂肪组织脂质储存和减少的异位脂质输送。因此，肥胖并不一定意味着脂肪组织功能障碍或MASLD的均匀风险。
影像遗传学通过展示不同遗传途径如何转化为器官间不同的脂肪分布模式，为这些机制差异提供了空间读出。PNPLA3和TM6SF2等主要通过肝脏内在脂质潴留发挥作用的变异，不成比例地增加肝脏脂肪，对周围或内脏脂肪库的影响相对最小，与MASLD肝脏主导途径的激活一致。相比之下，影响肝脏脂肪生成和系统性脂质分位的遗传位点呈现更广泛的解剖学特征。FTO、ADH1B和APOE等遗传位点与包括腹部和大腿皮下脂肪组织、内脏脂肪和胰腺脂肪在内的多个脂肪库脂肪更高相关，而GPAM、GCKR、TRIB1、COBLL1和PPARG等位点的肝脏脂肪增加等位基因与相对较低的周围皮下脂肪相关，与有限的脂肪组织储存能力和优先的异位脂质沉积一致。
整合临床、代谢和遗传数据的聚类方法进一步强化了该框架。"肝脏特异性"聚类富含PNPLA3风险等位基因，显示肝脏疾病快速进展但心血管风险相对低，而以高血糖和高甘油三酯血症为特征的"系统性"聚类显示相似的肝脏疾病发生率但显著更高的心血管和糖尿病风险。对于糖尿病患者，这种异质性可能有助于解释相似程度的脂肪变性为何与血糖恶化、心血管疾病和纤维化的分化风险相关。
基因-糖尿病相互作用：高血糖、胰岛素抵抗和生活方式的修饰作用
基于肝脏主导和系统性驱动MASLD途径的区别，遗传易感性的表达还可进一步被其运作的代谢环境所修饰。2型糖尿病改变底物可用性、胰岛素信号传导和脂肪组织-肝脏脂质通量，可影响风险变异如何表型表达。许多MASLD相关基因型并非作为固定决定因素，而是显示依赖于高血糖暴露、胰岛素抵抗和肥胖程度的情境依赖性效应。这一框架意味着遗传风险应被条件性地解释，而非作为固定预测因子，因为其表型表达取决于代谢状态。
一条途径涉及肝脏碳水化合物处理。增加葡萄糖进入肝细胞的变异，特别是影响葡萄糖激酶（glucokinase）调控的如GCKR，有利于碳水化合物向脂质合成的分流。2型糖尿病中持续的低血糖和高胰岛素血症可能放大这一向肝脏甘油三酯积聚的路由。生理学建模表明，胰岛素分泌本身而非仅循环胰岛素浓度可能与该途径特别相关，因为肝脏胰岛素清除可掩盖真正的β细胞输出。
即使主要影响肝细胞脂质处理的变异似乎也敏感于代谢环境。PNPLA3提供了清晰的例子。在代谢健康个体中，其对肝脂肪变性的影响轻微，而在肥胖或糖尿病中影响显著增大。PNPLA3相关风险还因年龄、性别和种族而变化。纤维变性严重程度和肝脏相关结局也观察到类似相互作用。
环境和行为暴露代表额外的修饰层。体育活动和更健康的饮食模式与MASLD遗传风险的较弱表达相关，而不利的饮食、吸烟和酒精摄入似乎增强与肝脂肪变性和肝脏相关死亡的遗传关联。这些观察进一步支持遗传效应嵌入行为和代谢环境中的模型。
基因-糖尿病相互作用因此为疾病病程和治疗反应的个体间变异性提供了机制解释。
因果推断：解析肝脂肪变性与糖尿病之间的方向性
孟德尔随机化为检验肝脏脂肪变性的终生差异是否影响糖尿病风险提供了框架。然而，上述机制异质性对因果解释具有重要含义。由于肝脂肪变性可通过肝脏内在脂质潴留、底物驱动脂肪生成或脂肪组织功能障碍产生，"遗传增加的肝脂肪变性"并不代表单一的生物学暴露。基于网络的因果分析同样表明肝脏脂肪位于多个上游决定因素的下游。因此，跨机制不同位点聚合遗传变异的孟德尔随机化分析可能掩盖途径特异性的因果效应。
遗传工具的选择对该背景下孟德尔随机化的有效性至关重要。大多数肝脏脂肪增加等位基因与更高的2型糖尿病风险相关，尽管不同机制赋予不同幅度的效应。例如，富含肝脏限制性机制的工具如PNPLA3和TM6SF2对糖尿病易感性产生特别强的效应。与此一致，使用这些变异的双向孟德尔随机化分析证明，即使没有系统性胰岛素抵抗，遗传驱动的肝脂肪变性也可增加糖尿病风险，支持主要通过受损胰岛素分泌而非经典胰岛素抵抗介导的途径。相比之下，包括GCKR和TRIB1在内的与肝脏底物使用相关的变异显示更广泛的代谢多效性。这些位点促进肝脂肪积累的同时降低2型糖尿病风险。一种合理的解释是这些变异通过从头脂肪生成增强肝脏葡萄糖向脂肪酸的转化。因此，区分此类机制对于解释遗传工具衍生的因果估计至关重要。
孟德尔随机化分析还揭示了不对称双向性的存在。胰岛素抵抗和2型糖尿病的遗传易感性与更高的肝脂肪变性风险相关，与高胰岛素血症和过量底物通量在脂肪变性中的作用一致，而跨性状遗传分析表明MASLD本身对糖尿病风险施加因果效应，且估计值比反向更一致更强。互惠效应也得到证明，肝脂肪变性的遗传倾向增加2型糖尿病风险，而糖尿病、肥胖和甘油三酯积聚的遗传风险增加肝脂肪变性易感性。这些发现支持代谢功能障碍和肝脂肪变性相互放大的反馈模型，而非作为严格线性的因果性状。
近期使用亚型特异性糖尿病结局的两步孟德尔随机化分析证明，遗传预测的MASLD增加严重胰岛素抵抗、严重胰岛素缺陷和年龄相关糖尿病亚型的风险，但不增加轻度肥胖相关糖尿病的风险，肝脂肪解释了最大比例的介导作用。这些结果强化了肝脂肪变性并不均匀影响糖尿病风险的概念；相反，其致糖尿病效应取决于其产生所处的代谢和遗传环境。
基因组范围重叠分析进一步提示这些因果结构部分反映了共享的多基因结构，多个位点共同影响肝脂肪变性和糖尿病的易感性。这些观察表明，询问"遗传驱动的肝脂肪变性是否导致糖尿病"是一种过度简化。
MASLD遗传异质性的临床后果
MASLD的遗传风险不仅止于脂肪变性。它导致肝脏疾病轨迹和肝外并发症的异质性，特别是在糖尿病人群中。具有相似临床特征如相似HbA
1c或BMI的个体可经历从轻微纤维化到肝硬化或肝细胞癌的不同肝脏结局。
对不良肝脏结局最强的遗传信号涉及损害肝脏脂质处理和输出的变异：PNPLA3（I148M）和TM6SF2（E167K）。这些位点与纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加相关。在糖尿病人群中，其效应似乎被放大，并与代谢负担和纤维化分期相互作用影响肝脏失代偿和肝脏相关死亡。
MASLD遗传决定因素显示与心血管代谢疾病的发散关联。主要驱动肝脏损伤的变异包括PNPLA3和TM6SF2，减少肝脏脂蛋白输出，与较低的循环LDL-胆固醇和甘油三酯水平相关。因此，尽管强烈增加肝脏相关风险，这些变异显示与心血管事件弱或反向的关联。相比之下，与胰岛素信号、葡萄糖处理和从头脂肪生成相关的MASLD相关变异显示与系统性并发症的更强关联，包括2型糖尿病进展、高血压、心力衰竭、慢性肾脏病和全因死亡率。
转化意义
MASLD在糖尿病人群中遗传异质性的转化为风险分层、治疗反应和治疗靶点发现提供了直接意义。如果不同的遗传途径导致不同的临床轨迹，遗传学提供了超越统一风险评估、迈向机制知情预测和干预的手段。
多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）将多个MASLD相关变异的累积贡献汇总为单一的遗传易感性定量估计。在一般和糖尿病富集人群中，MASLD多基因风险评分与肝脂肪变性以及包括脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌在内的更先进表型相关。在2型糖尿病人群中，此类评分可能通过识别常规临床标志物之外具有特别高遗传风险的进展性肝脏疾病个体来细化预后分层。
超越传统多基因风险评分，聚类和途径分区方法旨在根据潜在生物学机制对遗传变异进行分组。这些方法可能通过区分肝脏内在和系统性代谢驱动因素更好地捕捉MASLD的异质性。原则上，这些方法可能比单个变异或全基因组聚合评分提供更大的机制分辨率，特别是对于将个体分层为生物学知情亚组。然而，这些方法在个体高影响力变异或传统多基因评分之外改善预测性能的证据仍然有限，其增量临床价值需要在前瞻性和比较研究中进一步评估。
图3说明了将这种遗传异质性转化为临床意义分层的一种潜在框架。在该示意中，遗传风险被分配到导致肝脂肪变性的主要生物学途径，包括脂肪组织功能障碍、增强的肝脏从头脂肪生成和肝脏内在脂质潴留。重要的是，这些途径不应被解释为互斥的疾病类别。大多数个体可能同时携带几种生物学途径的易感等位基因，使得MASLD来自多种机制的共同影响而非单一主导驱动因素。这种重叠结构在概念上类似于2型糖尿病提出的"调色板模型"，其中个体显示来自不同致病过程的不同贡献而非属于离散的亚型。
目前限制多基因风险评分临床使用的几个问题：首先，多基因风险评分仅解释肝脂肪变性变异的很小比例。例如，纳入75个常见变异的验证评分解释约2.5%的MRI推导肝脂肪变性变异。解释的有限变异表明当前多基因评分不太可能有实质性的独立临床效用。其次，大多数MASLD GWAS在欧洲血统人群中进行，导致在其他人群中性能下降并限制全球适用性。第三，多基因风险评分未纳入环境和行为修饰因子，如饮食、酒精摄入、体育活动和血糖管理，这些可显著放大或减弱遗传风险。这些考虑支持将遗传信息嵌入纵向临床和生物标志物数据的多变量风险模型的发展，而非依赖遗传评分作为独立工具。
在未经选择人群中，多基因风险评分对标准纤维化工具如FIB-4或AST-血小板比值指数（AST-to-platelet ratio index, APRI）的增量预测价值仍然有限。然而，新兴证据表明遗传信息在高危人群中可能更具信息量，包括2型糖尿病或肥胖个体。
遗传异质性也可能导致治疗反应的变异。PNPLA3 I148M变异与MASLD严重程度增加以及生活方式干预和减重手术后肝脂肪变性更大程度降低相关，这可能反映较高的基线肝脏脂质负担。一些研究表明PNPLA3 I148M携带者对胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂的肝脏反应减弱，但这一发现需要在更大型的基因型分层试验中确认。
人类遗传学研究还鉴定了似乎对进展性肝脏疾病具有保护作用的途径，提供了潜在治疗靶点。HSD17B13（rs72613567）的功能丧失变异和MTARC1的去稳定变异与脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌风险降低相关，且对胰岛素敏感性或脂质无不良影响。
基于这些机制洞见的转化项目正在出现。在动物模型中，PNPLA3反义寡核苷酸逆转脂肪性肝炎和纤维化，PNPLA3反义寡核苷酸AZD2693的早期临床试验在PNPLA3 I148M纯合子中证明了安全性和生物学活性。靶向HSD17B13的RNA疗法如rapirosiran显示了稳健的肝脏敲除和良好的早期安全性。
未来方向与研究空白
现有关于MASLD中基因-环境和基因-药物相互作用的证据集中于少数位点，特别是PNPLA3，凸显了当前转化遗传学狭窄的机制范围。尽管在描绘MASLD遗传结构方面取得重大进展，当前证据仍不成比例地倾斜于欧洲血统人群中的发现阶段分析，且这些队列通常缺乏2型糖尿病个体的明确代表性。这种多样性缺乏限制了可转移性和糖尿病护理中的临床相关性。
同等关键的是需要在糖尿病人群中改进MASLD表型分型。大量现有文献依赖于不精确替代标志物（如肝酶升高）或诊断代码的粗略二元疾病定义。这些方法掩盖疾病异质性并削弱基因型-表型分辨率。未来工作应旨在整合MRI-PDFF、cT1和肝脏弹性成像等定量成像方式，以及在可行时进行组织学确认。成像、验证生物标志物（如FIB-4、增强肝纤维化评分）和多组学数据的组合可实现更精确的疾病分期、生物学亚型和疾病轨迹分类。
若干未充分探索的领域值得关注。首先，1型糖尿病患者的MASLLD遗传学研究甚少。鉴于1型糖尿病独特的代谢环境，遗传风险与肝脏结局的相互作用可能与2型糖尿病显著不同。其次，MASLD遗传学与女性健康（如多内分泌代谢卵巢综合征、妊娠和绝经）的交叉也尚待充分研究。第三，早发2型糖尿病和青少年MASLD的遗传结构也需要调查。第四，胰岛素抵抗的遗传作用作为显性代谢疾病之前的关键因素，值得进一步考虑。
结论
MASLD在糖尿病人群中高度流行，但临床病程异质性。人类遗传学研究表明，肝脏脂肪积聚可通过具有不同血糖管理、心血管风险和肝脏疾病进展后果的生物学不同途径产生。PNPLA3和TM6SF2等变异主要影响肝脏特异性脂肪变性且系统性效应有限，而影响脂肪生成和胰岛素抵抗的变异如GCKR和TRIB1将肝脏脂肪与更广泛的代谢疾病相联系。
这些洞见共同细化因果理解、帮助解释临床异质性，并突出遗传支持的治疗靶点。未来研究应胃液种族包容的遗传发现、糖尿病人群中改进的表型分型，以及将遗传分析整合到MASLD临床试验中。将遗传信息嵌入糖尿病护理路径可能支持糖尿病人群中MASLD基于机制的精准管理路径。
