双相释放乙酰唑胺（Acetazolamide, ACZ）片内片（Tablet-in-Tablet, TIT）制剂的开发与优化

《Drugs in R&D》：Development and Optimization of a Biphasic-Release Acetazolamide Tablet-in-Tablet Formulation

　　

摘要 背景与目的：高原病（High-altitude illness, HAI）对高海拔地区人群构成健康风险，乙酰唑胺（ACZ）是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防的药物。传统的速释（Immediate-Release, IR）片剂和缓释（Extended-Release, ER）胶囊无法同时提供早期药物可及性与长效覆盖。本研究旨在开发一种双相释放ACZ片内片（ACZ-TIT）制剂，作为一种整合IR与ER概念的验证性口服剂型。 方法：研究人员使用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射（PXRD）评估ACZ与辅料的相容性，并在生理相关介质中评估溶解度。通过单因素试验和响应面法（RSM）进行处方优化。质量控制包括重量、硬度、脆碎度、含量及相关物质测定。开展体外溶出研究，并采用多种模型分析药物释放动力学。 结果：ACZ与所选辅料间未观察到新的不相容信号，不同测试介质中溶解度差异较小。ACZ-TIT显示双相释放特征，0.5小时释放25.3%，10小时释放86.5%。物理属性符合药典限度（重量差异≤2.65%，硬度112.0±21.2 N，脆碎度0.18%，含量相对标准偏差<1.2%），相关物质在规定限度内。释放动力学最符合Ritger-Peppas模型（R2=0.993），支持以扩散为主导的ER过程。 结论：ACZ-TIT可提供快速初始释放及后续持续暴露，有助于解决现有ACZ剂型的局限性。仍需体内药代动力学及临床研究以确立其临床适用性。

论文解读：双相释放乙酰唑胺片内片（ACZ-TIT）的开发与优化

一、研究背景与意义

高原病（High-altitude illness, HAI）包括急性高山病（AMS）和慢性高山病（CMS），主要由低氧环境引发，全球每年超1亿人进入高海拔区域，发病率达10%–85%。乙酰唑amide（ACZ）是美国FDA唯一批准用于HAI预防与治疗的碳酸酐酶抑制剂。现有市售剂型中，速释（IR）片剂起效快（约1小时）但需频繁给药；缓释（ER）胶囊可提供长效覆盖但起效延迟（>2小时）。目前尚无在同一单次口服剂量中同时实现速释与缓释的双相释放制剂。为此，研究人员设计了一种片内片（Tablet-in-Tablet, TIT）系统，即由速释外层包裹缓释（ER）骨架型核心，以期实现“快速起始–持续维持”的血药浓度特征。该研究成果发表于《Drugs in R&D》。

二、主要关键技术方法

研究人员首先通过FTIR、DSC及PXRD考察ACZ与辅料（PEO、HPMC、HPC、MCC、交联羧甲基纤维素钠CCMC-Na）的相容性及加速条件影响；测定ACZ在pH 1.2、4.5、6.8及水中的溶解度以选择溶出介质。采用直接压片法制备ER核心与IR外层，再通过二次压制形成TIT。处方优化先通过单因素试验筛选ER聚合物种类与用量、填充剂MCC用量、硬度及IR层崩解剂与填充剂水平，再采用3²全因子响应面法（RSM）优化核心中PEO与MCC用量。质量评价参照《中国药典》（2025版）检测重量差异、厚度、硬度、脆碎度、含量均匀度及相关物质；体外溶出采用桨法，以pH 4.5乙酸缓冲液–水（150:750）为介质，通过f₂相似因子比较曲线，并拟合零级、一级、Higuchi及Ritger-Peppas模型分析释放机制。

三、研究结果

1. 1.
   原料与相容性
   ACZ熔点约255℃（254–256℃），伴随热分解。加速前后ACZ含量与有关物质稳定。FTIR、DSC及PXRD显示，ACZ与PEO、HPMC、HPC、MCC、CCMC-Na的物理混合物在加速条件下未出现新吸收峰、热事件或晶型消失，仅见PEO的结晶重排及少量水分/软化峰，表明无化学不相容，ACZ晶型稳定。
2. 2.
   溶解度
   ACZ在pH 6.8、1.2、4.5及水中溶解度分别为1.59、1.37、1.34、1.27 g/L，差异较小（极差0.32 g/L），因其pK_a≈7.2高于测试pH而主要以非离子形式存在。最终选择pH 4.5乙酸缓冲液–水作为主溶出介质。
3. 3.
   处方开发与优化
   • •
     ER核心：单因素试验显示PEO（特别是WSR 301）相比HPMC、HPC更易兼顾缓释与累积释放；PEO用量由50增至70 mg可显著降低释放率（f₂<50）；MCC由100增至140 mg可提高释放（120 mg时f₂≥50）；硬度55–75 N影响甚微（f₂>77）。RSM以PEO（X₁）和MCC（X₂）为变量，目标为0.5 h≤15%、10 h≈80%，得预测最优：PEO 63.0 mg、MCC 117.6 mg，实测0.5 h为11.7%–14.2%，10 h为80.7%–81.7%，与单因素优选（PEO 60 mg、MCC 120 mg）基本一致。
   • •
     IR外层：固定ACZ 50 mg（总剂量250 mg中占20%），CCMC-Na 5 mg；PH 102（MCC）填充剂395 mg时破损率18%，445 mg与495 mg时为0，选445 mg；CCMC-Na为1%、5%、10%时外层崩解均为5–8 s，鉴于≥1%无进一步缩短且考虑成本，选1%（5 mg）。
4. 4.
   ACZ-TIT体外释放
   优化ACZ-TIT（核心200 mg ACZ+60 mg PEO+120 mg MCC；外层50 mg ACZ+5 mg CCMC-Na+445 mg PH 102）批内RSD≤6.1%，0.5 h释放约25.3%（~63.2 mg），10 h达86.5%；与市售ER胶囊相比，早期释放更高，后期更平缓，符合“速释–缓释”设计而非等效模仿。多介质考察：以pH 4.5为参比，pH 1.2、6.8、水的f₂分别为87.82、72.60、74.21（均>50），介质敏感性低。
5. 5.
   释放动力学
   ER核心数据拟合显示Ritger-Peppas模型最佳（R²=0.993，RSS与约化χ²最小），释放指数n=0.45，提示以骨架扩散主导；Higuchi模型亦较适配，符合水合PEO凝胶扩散机制。
6. 6.
   质量控制
   ER核心：重量RSD≈3%，硬度适宜，脆碎度<1.0%，含量RSD 0.9%，有关物质合格。ACZ-TIT外观光滑无裂，核心居中；重量差异2.65%，硬度112.0±21.2 N，脆碎度0.18%，含量98.3%±1.2%（RSD≈1.2%），有关物质在限定内，符合《中国药典》。

四、讨论与结论

讨论部分指出：ACZ的热行为为“伴分解熔融”，辅料混合物中ACZ熔融焓略降源于稀释效应而非反应；加速后PXRD新峰来自PEO再结晶/吸湿，不影响ACZ晶型。PEO分子量越高凝胶越致密，释放越慢；MCC不形成凝胶，通过稀释PEO比例加速释放；硬度在55–75 N内因快速成胶而对释放影响小。ACZ-TIT设计目的不是与Diamox^?点对面等效，而是提供更早的T_max与平稳覆盖，其PK意义（最低有效浓度、C_max调控）尚需体内验证。TIT相较OROS^?省略半透膜与激光打孔，更适合高剂量ACZ的概念验证与放大。

结论（翻译）

在本研究中，研究人员开发并优化了一种具有“速释继以缓释”特征的新型ACZ片内片（ACZ-TIT）。处方前研究表明ACZ纯度与热行为可接受，与所选辅料相容，溶解度在不同生理pH下仅有小幅变化。通过系统处方优化——包括选用PEO WSR 301为ER骨架、调整MCC填充剂及IR外层组成——制得了具良好机械完整性、含量均匀性及体外释放行为的片剂。体外溶出显示ACZ-TIT先从IR外层快速释放，再由ER核心以扩散控制方式持续释放，符合Ritger-Peppas及Higuchi模型。优化批次批间重现性好，满足所采用的《中国药典》有关重量差异、硬度、脆碎度、含量及有关物质的要求。尽管这些结果支持ACZ-TIT作为双相释放制剂的可行性，其临床转化仍需进一步的体内药代动力学研究、杂质谱分析及长期稳定性评价。总体而言，ACZ-TIT有望为HAI的预防与管理提供一种兼顾用药便利与稳态暴露的候选平台。