新生儿重症监护室(NICU)医疗保健相关革兰阴性菌血流感染中多重耐药及死亡的危险因素

《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》：Risk factors for multidrug resistance and mortality in healthcare-associated neonatal gram-negative bloodstream infections

　　

目的：本研究旨在明确三级新生儿重症监护室(NICU)革兰阴性菌血流感染(GNB-BSI)的病原菌分布与抗菌药物耐药模式，并确定与多重耐药(multidrug resistance, MDR)及28天死亡率相关的危险因素。方法：本回顾性队列研究纳入2010年1月至2025年12月期间确诊医疗保健相关(healthcare-associated, HCA)革兰阴性菌血流感染的197例新生儿。从电子病历中提取人口学、围生期、临床及微生物学数据，采用单因素及多因素logistic回归分析评估与MDR感染及28天死亡率相关的因素。结果：197例中114例(57.9%)为MDR革兰阴性菌血流感染。克雷伯菌属(Klebsiella spp.)是最常见分离病原菌(51.3%)，其次为不动杆菌属(Acinetobacter spp.)(23.9%)和大肠埃希菌(Escherichia coli)(14.7%)。产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase, ESBL)检出率68.6%，MDR率57.9%，碳青霉烯耐药率39.1%；不动杆菌属碳青霉烯耐药率(95.7%)及MDR率(97.9%)最高。多因素分析显示，感染发生时日龄较大、机械通气及既往碳青霉烯类药物暴露是MDR感染的独立危险因素，而适当经验性治疗(appropriate empirical therapy, AET)是保护因素。总体28天病死率为42.1%(83/197)。机械通气和血管活性药/正性肌力支持(inotropic support)是死亡的独立危险因素，AET为独立保护因素。MDR状态及病原菌分布与死亡率无独立关联。结论：新生儿革兰阴性菌血流感染存在较高的MDR负担。死亡与疾病严重程度指标的关系较微生物耐药谱更为密切。适当经验性治疗对预防MDR感染发生及降低28天死亡率均有保护作用。

《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》刊载论文解读——三级NICU医疗保健相关革兰阴性菌血流感染中多重耐药及死亡的危险因素

一、研究背景与立题依据

新生儿感染（neonatal infection）占全球新生儿死亡原因的三分之一以上，其中新生儿败血症（neonatal sepsis）每年致死逾百万人。近年来，革兰阴性菌（Gram-negative bacteria, GNB）特别是产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）肠杆菌目及碳青霉烯耐药株在新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）中日益增多，使初始经验性抗菌治疗选择困难并可能影响预后。不同中心及地区病原菌分布与耐药谱存在明显异质性，但同时评估医疗保健相关（healthcare-associated, HCA）革兰阴性菌血流感染（bloodstream infection, BSI）病原分布、耐药表型、MDR危险因素及28天死亡率决定因素且基于同一队列的研究仍有限。为此，研究人员开展此项单中心回顾性队列研究，旨在阐明三级NICU中HCA-GNB-BSI的病原学与耐药特征，识别MDR感染及死亡的相关因素，为本地化经验性治疗与感控策略提供依据。

二、主要研究方法概述

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2010年1月至2025年12月于三级大学附属医院NICU住院期间≥72 h后血培养阳性、确诊HCA革兰阴性菌血流感染的197例新生儿（每例仅取首次感染发作）。从电子病历回溯提取围生期、临床及微生物学变量。HCA-BSI定义为入院≥72 h后血培养检出GNB；多重耐药（multidrug resistance, MDR）定义为对≥3类不同抗菌药物每类至少1种耐药；适当经验性治疗（appropriate empirical therapy, AET）定义为初始经验性方案含至少一种体外药敏显示敏感的抗菌药物；28天死亡定义为同次住院感染后28 d内全因死亡。分类与连续变量分别采用卡方/Fisher精确检验和Mann–Whitney U检验进行组间比较，将单因素分析中p＜0.10变量及临床相关变量纳入多因素logistic回归模型，计算校正比值比（adjusted odds ratio, aOR）及95%置信区间（confidence interval, CI），以p＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

病原分布与耐药表型

197株GNB中克雷伯菌属（Klebsiella spp.）占51.3%，不动杆菌属（Acinetobacter spp.）23.9%，大肠埃希菌（Escherichia coli）14.7%；总ESBL产酶率68.6%，MDR率57.9%，碳青霉烯耐药率39.1%。不动杆菌属MDR率（97.9%）与碳青霉烯耐药率（95.7%）最高；克雷伯菌属ESBL产酶率78.2%但碳青霉烯耐药仅24.8%；大肠埃希菌耐药负担相对较低。MDR组不动杆菌属比例更高，大肠埃希菌及沙雷菌属（Serratia spp.）多见于非MDR组。

MDR感染危险因素（多因素分析）

感染发生时较高日龄（aOR 1.04, 95% CI 1.01–1.07, p＝0.021）、机械通气≥72 h（aOR 2.46, 95% CI 1.27–4.79, p＝0.008）及本次住院期间既往碳青霉烯类暴露（aOR 4.11, 95% CI 1.37–12.29, p＝0.012）是MDR GNB-BSI的独立危险因素；接受AET为独立保护因素（aOR 0.10, 95% CI 0.04–0.21, p＜0.001）。

死亡相关因素（单因素与多因素分析）

28天总病死率42.1%（83/197）。死亡组出生体重更低、感染发生时日龄更小、机械通气、中心静脉置管、全肠外营养（total parenteral nutrition, TPN）、正性肌力/血管活性药支持（inotropic support）及既往抗菌药物暴露比例均更高。多因素分析显示机械通气（aOR 3.33, 95% CI 1.59–6.94, p＝0.001）与正性肌力支持（aOR 11.66, 95% CI 4.99–27.22, p＜0.001）为死亡独立危险因素；AET为独立保护因素（aOR 0.38, 95% CI 0.16–0.86, p＝0.020）。MDR表型、ESBL产酶状态、碳青霉烯耐药及具体病原菌种类与28天死亡率无独立统计学关联。

四、讨论与结论（译文浓缩）

研究人员发现，三级NICU中HCA-GNB-BSI存在高MDR、高ESBL产酶及较高碳青霉烯耐药负担，耐药程度因菌种而异（不动杆菌属最重，大肠埃希菌相对轻）。MDR感染与更长时间住院/更高日龄发病、侵入性操作（机械通气）及既往碳青霉烯类使用相关；死亡主要取决于患儿病情严重度（需机械通气及正性肌力支持的血流动力学/呼吸不稳定），而非细菌耐药表型本身。及时给予适当经验性治疗（AET）可显著降低MDR发生风险并改善存活率。因此，基于本单位耐药监测数据的经验性治疗方案、合理的抗菌药物管理（antimicrobial stewardship, AMS）及严格感染控制措施，对减轻NICU中GNB耐药负担及改善预后至关重要。

结论（Conclusion）： 三级NICU中新生儿革兰阴性菌血流感染呈现高多重耐药负担。死亡率与疾病严重程度指标的关系比与微生物耐药谱的关系更为密切。适当经验性抗菌治疗对MDR感染的发生及28天死亡率均有独立保护作用。