《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Assessing subcortical, brainstem and cerebellar metabolic patterns using [18F]FDG PET-CT imaging in dementia with Lewy bodies
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目的：路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）的诸多临床特征被认为与皮层下解剖结构功能障碍有关。尽管如此，[18F]FDG PET显像作为DLB的诊断工具，目前仍主要依赖枕叶、楔前叶和后扣带回皮层的代谢特征。本研究旨在通过[1
目的：路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）的诸多临床特征被认为与皮层下解剖结构功能障碍有关。尽管如此，[18F]FDG PET显像作为DLB的诊断工具，目前仍主要依赖枕叶、楔前叶和后扣带回皮层的代谢特征。本研究旨在通过[18F]FDG PET显像评估DLB患者的皮层下脑代谢情况。方法：研究人员从前瞻性维护的区域数据库（n=33）和ADNI数据库（n=43）中纳入诊断为很可能DLB的患者。利用统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）分析，将代谢活动与表现为正常脑代谢的受试者队列（n=19）进行比较。研究人员进行了以疾病进展为协变量的亚分析。结果：在多个皮层下区域观察到高代谢，尤以齿状核、丘脑前外侧部和小脑上脚区域显著。中脑顶盖区也检测到代谢增高，可能代表上丘活动增强。所有发现均在ADNI队列中得到复现，并且发现这些改变依赖于DLB疾病分期。此外，DLB病变公认的皮层低代谢特征明显，验证了研究方法与结果的正确性。结论：DLB患者在多种脑干、小脑和皮层下区域表现出代谢活动增高。其中齿状红核丘脑束（dentatorubrothalamic tract）作为一个连接这些结构的重要通路脱颖而出，有助于理解DLB的病理生理机制。校正疾病分期后该模式消失，提示其与疾病进展相关的驱动因素存在关联。
研究背景：痴呆患病率快速上升，路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）是全球第二大常见痴呆类型，占所有痴呆的15%–20%，其病理由α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集介导。目前DLB确诊需死后免疫组化证实，临床诊断主要依赖波动性认知障碍、反复视幻觉、帕金森综合征三联征，但个体表现差异大，诊断困难。[18F]FDG PET是痴呆鉴别的重要手段，DLB典型皮层代谢特征是枕叶、楔前叶、后扣带回低代谢及“扣带回岛征（cingulate island sign）”“枕极征”“枕隧道征”等，但皮层区域重叠常导致与后皮层萎缩（posterior cortical atrophy, PCA）等阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）变异型难以区分。既往[18F]FDG PET研究多聚焦皮层，DLB皮层下、脑干、小脑代谢模式尚不清楚，而这些区域功能障碍被认为与DLB诸多临床特征相关，明确其代谢改变有望提供新的疾病特异性生物标志物，辅助DLB与其他痴呆的鉴别。该研究发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。研究人员通过开展两个独立队列的[18F]FDG PET影像分析，发现DLB患者皮层下、脑干、小脑广泛高代谢模式，以齿状核、丘脑前外侧部、小脑上脚（superior cerebellar peduncle, SCP）、中脑顶盖为主，该模式依赖疾病分期；校正疾病分期后仅壳核高代谢保留。这些结果揭示了DLB中非皮层代谢改变特征，提出齿状红核丘脑束（dentatorubrothalamic tract, DRTT）参与DLB病理生理的机制假说，为DLB诊断提供了潜在新影像标志物。
关键技术方法：研究人员使用两个独立样本队列：本地前瞻性数据库（荷兰Jeroen Bosch Hospital）纳入很可能DLB患者33例、正常脑代谢对照19例；验证队列来自ADNI数据库，纳入尸检确诊α-突触核蛋白病理的DLB患者43例。所有受试者均行[18F]FDG PET-CT脑显像（按EANM指南执行，注射后30分钟采集，高血糖者延期，Siemens Biograph mCT扫描仪，低剂量CT衰减校正）。图像预处理采用SPM12，经重定向、离散余弦变换模型对齐、归一化至痴呆特异性[18F]FDG PET模板（MNI空间，无调制）、8 mm FWHM高斯平滑。统计分析采用广义线性模型独立两样本t检验（DLB vs 对照）， voxel水平族系误差（family-wise error, FWE）校正P<0.01，相对阈值0.8排除低值体素，整体比例标准化，最小簇阈值20体素；ADNI队列额外以疾病分期（modified McKeith criteria：脑干优势型、边缘过渡型、新皮层弥漫型、杏仁核优势型、嗅球型）为协变量进行ANCOVA分析。结果可视化用xjView及MRIcroGL，解剖定位参照标准图谱。
研究结果：
Comparison of DLB patients with healthy controls：本地JBZ队列SPM分析显示，DLB相对于对照在多个皮层下区域呈高代谢，包括双侧半卵圆中心、壳核（putamen）、苍白球（globus pallidus）、内囊前后肢、伏隔核（nucleus accumbens）左侧、胼胝体膝部、丘脑腹外侧核（ventral lateral nucleus of the thalamus）、丘脑腹前核（ventral anterior nucleus of the thalamus）、丘脑腹后外侧核（ventral posterolateral nucleus of the thalamus）；脑干区域为双侧脑桥后部、中脑顶盖（tectum mesencephali）、小脑上脚（SCP）；小脑区域为双侧小脑深核（deep cerebellar nuclei）、小脑蚓（vermis of the cerebellum）、小脑山坡（declive of the cerebellum）。皮层下、脑干、小脑区域未发现低代谢。该结果在ADNI队列中复现：皮层下高代谢见于双侧壳核、苍白球、丘脑枕（pulvinar）、腹后外侧核、腹外侧核、胼胝体压部；脑干为双侧中脑顶盖、SCP、脑桥后部；小脑为深核、小脑山顶（culmen）、蚓部、扁桃体（tonsil）、半月叶（semi-lunar lobe）。ADNI队列还发现部分皮层下低代谢：胼胝体压部双侧、丘脑前复合体（anterior thalamic complex）双侧、尾状核头（head of the caudate nucleus）双侧、海马（hippocampus）双侧、右尾状核体（corpus of right caudate nucleus）、丘脑背内侧核（mediodorsal nucleus of the thalamus）双侧、丘脑前腹侧核（anteroventral nucleus of the thalamus）双侧、右丘脑前内侧核（anteromedial nucleus of the thalamus）；脑干低代谢见于双侧未定带（zona incerta）。
Covariate analysis adjusting for disease stage：在ADNI队列中以疾病分期为协变量校正后，非皮层区域高代谢仅保留在双侧壳核；皮层下低代谢见于胼胝体压部双侧、右尾状核体、右丘脑背内侧核、右丘脑前腹侧核；其他先前显著的脑干（如SCP、中脑顶盖）、小脑（深核等）、丘脑前外侧高代谢均不再显著。说明这些高代谢模式与DLB疾病进展阶段密切相关，非疾病分期独立特征。
讨论总结：研究人员指出，本研究显示DLB相较健康人存在广泛皮层下灰质高代谢，最显著为丘脑前外侧部、小脑深核、中脑顶盖，复现了已知DLB皮层代谢标志（扣带回岛征、枕极低代谢、枕隧道征等）验证方法可靠。皮层下高代谢中，壳核、苍白球高代谢与既往DLB及帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）报道一致，壳核高代谢与黑质纹状体多巴胺能缺失程度相关，可作为DLB区别于AD的支持性影像 biomarker；新发现的小脑上脚（SCP）和中脑顶盖高代谢在两个队列一致存在（JBZ有扣带回岛征，ADNI无，但不影响此结果），且不受是否伴发淀粉样病变影响（约50% DLB伴AD病理会使扣带回岛征消失），故SCP与中脑顶盖高代谢可能比扣带回岛征敏感性更高，有望成为新诊断标志物，但需正式敏感度、特异度分析。校正疾病分期后SCP、中脑顶盖高代谢消失，提示其随疾病进展变化，可能反映进展相关活动而非分期独立特征；壳核高代谢在校正后仍保留，说明壳核高代谢相对独立于分期。研究人员解释机制：基底节（basal ganglia）网络与小脑经双突触联系（如底丘脑核（subthalamic nucleus, STN）→脑桥核→小脑皮质，齿状核（dentate nucleus）→纹状体），构成整合的功能性小脑-基底节网络；STN过度激活（PD/DLB常见）经谷氨酸能投射至小脑皮质引起小脑皮质高代谢，进而兴奋齿状核及齿状红核丘脑束（DRTT，含SCP内纤维），可解释小脑深核、SCP高代谢。丘脑前外侧高代谢与DRTT交叉纤维投射至丘脑前外侧一致，DRTT也参与认知功能（经前额叶、顶叶连接），其在亨廷顿病、PD中沿纤维束代谢/微结构与运动认知损害相关。中脑顶盖高代谢（尤上丘（superior colliculus））可能机制：壳核高代谢增强对黑质网状部（substantia nigra pars reticularis）GABA能抑制，解除对上丘的抑制（去抑制），致上丘高代谢；小脑深核（齿状核、后间位核（posterior interposed nucleus）谷氨酸能）及顶核（fastigial nucleus）双侧投射至上丘也可兴奋上丘。需注意本研究为回顾性、样本量有限（尤其尸检亚组）、无α-突触核蛋白负荷直接定量；SPM高代谢为相对全脑均值的比例标准化，可能受广泛皮层低代谢影响产生“相对高代谢”假象，但研究人员对比AD、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）队列未见DRTT/中脑顶盖高代谢，且在PD中绝对定量证实部分皮层下/幕下真高代谢，支持本研究高代谢反映真实代谢增高而非仅归一化伪影。未来需明确DRTT等通路高代谢是代偿还是病理、量化代谢值与临床症状关联、开展诊断效能分析。
结论翻译：通过[18F]FDG PET脑显像评估的皮层下结构葡萄糖代谢，揭示了DLB患者不同皮层下核团之间连接的可能作用；尤为显著的是齿状核和丘脑前外侧部代谢增高，可用研究人员提出的齿状红核丘脑束（DRTT）参与DLB的假说以及中脑顶盖（mesencephalic tectum）异常来解释。
