《Journal of Neurology》：Integration of retinal layer thinning into NEDA-3 predicts disability progression in multiple sclerosis
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摘要部分翻译：视网膜层变薄与复发型多发性硬化（RMS）的残疾进展和治疗失败相关。然而，将光学相干断层扫描（OCT）衍生指标系统性整合入治疗反应的复合指标尚未被评估。研究人员分析了两个观察性队列中 newly 启动疾病修饰治疗（DMT）的RMS患者，这些患者在基
摘要部分翻译：视网膜层变薄与复发型多发性硬化（RMS）的残疾进展和治疗失败相关。然而，将光学相干断层扫描（OCT）衍生指标系统性整合入治疗反应的复合指标尚未被评估。研究人员分析了两个观察性队列中 newly 启动疾病修饰治疗（DMT）的RMS患者，这些患者在基线和12个月时接受了MRI和OCT检查，并拥有≥24个月的临床随访。无疾病活动证据（NEDA-3/NEDA-3+OCT）状态在DMT后12个月进行评估。视网膜变薄定义为视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）厚度减少≥1.0 μm/年或神经节细胞/内丛状层（GCIPL）厚度减少≥0.5 μm/年。主要终点为12个月NEDA评估后发生的确认残疾进展。低效能DMT和高效能DMT均被纳入并联合分析，治疗类别作为协变量纳入所有模型。结果显示，共纳入124例患者（72%女性，平均年龄33.1[SD±7.7]岁，中位扩展残疾状态量表[EDSS]评分为2.0[IQR 0.0–2.5]）。在中位随访3.4年期间，28例（23%）出现残疾进展。EDA-3与NEDA-3之间残疾进展的时间和风险无显著差异（限制平均生存时间[RMST]：43.4[SE±2.8] vs. 48.1[SE±1.3]个月，p=0.067；校正风险比[aHR] 1.52，95% LL-CI 0.64，p=0.173）。当纳入视网膜层变薄后，EDA-3+OCT与未来更高的进展风险（aHR 6.59，95% LL-CI 2.38，p=0.005）和更短的进展时间（RMST：41.9[SE±2.1] vs. 51.9[SE±0.9]个月，p<0.001）相关。结论表明，将视网膜层变薄纳入NEDA-3框架可显著改善对后续残疾进展的预测，相比传统NEDA-3 alone，能够识别出一部分尽管炎症活动被抑制但持续神经退行性变驱动残疾累积的患者亚群。
研究背景与问题提出
近三十年来，多种疾病修饰治疗（disease-modifying treatment, DMT）已确立用于复发型多发性硬化（relapsing multiple sclerosis, RMS）的管理。尽管治疗范式正转向早期抑制炎性疾病活动，但治疗目标的定义仍存在争议。在诸多提出的复合指标中，最具代表性的概念是"无疾病活动证据-3"（No Evidence of Disease Activity-3, NEDA-3），定义为无复发、无残疾进展和无MRI活动。NEDA-3现广泛用于临床试验和临床实践中作为治疗成功的基准。然而，NEDA-3对持续存在的亚临床神经轴突损伤不敏感，特别是在高效能DMT（high-efficacy DMT, HE-DMT）下，明显的炎症活动常被有效抑制。与此同时，神经退行性过程是RMS疾病进展的主要驱动因素，即使在疾病早期阶段亦然。鉴于弥漫性神经退行性变驱动长期残疾，多个研究团队提出通过添加组织丢失的结构生物标志物来扩展NEDA。
光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）作为一种辅助临床的替代标志物，可通过个体化和重复测量来量化神经轴突丢失的程度和持续性，通过测量内层视网膜厚度来预测RMS未来的残疾进展，可能为改进治疗反应评估提供可行方法。然而，OCT尚未被系统性整合入NEDA-3复合指标作为治疗反应标志物。基于此，研究人员旨在探究在治疗一年后，将视网膜变薄阈值整合入传统NEDA-3（即NEDA-3+OCT）是否能改善对前瞻性双中心队列中残疾进展的预测。
关键技术方法
研究采用前瞻性双中心观察性队列设计，纳入来自奥地利维也纳医科大学和因斯布鲁克医科大学神经内科两个持续进行的前瞻性观察性队列。患者需满足2017年McDonald诊断标准的RMS诊断， newly 启动DMT，DMT维持至少12个月，且有至少24个月记录随访。MRI和OCT为治疗启动时（±100天）及12个月时（±100天）的强制检查项目。主要终点为DMT开始后≥12个月发生的确认残疾进展（confirmed disability progression），定义为扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分从浮动基线0分增加≥1.5分、1.0–5.5分增加≥1.0分、或≥6.0分增加≥0.5分，持续≥6个月。NEDA-3定义为治疗后12个月无复发、无残疾进展、无MRI活动（≥2个新T2病灶和/或≥1个钆增强病灶）。扩展NEDA-3+OCT定义则额外纳入通过纵向测量pRNFL和/或GCIPL厚度变化得出的视网膜层变薄标准：pRNFL减少≥1.0 μm/年或GCIPL减少≥0.5 μm/年。统计分析采用R软件，使用Cox比例风险模型，并通过倾向评分（包含性别、年龄、病程、基线EDSS、基线前一年复发次数、MRI T2病灶负荷和治疗类别）进行校正，使用限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）评估组间差异，模型区分度采用Harrell's c-index评估。
研究结果
患者特征与队列构成：共纳入124例患者，女性占72%，平均年龄33.1岁，中位EDSS为2.0分。58例（47%）启动低效能DMT（low-efficacy DMT, LE-DMT），66例（53%）启动HE-DMT。中位随访3.5年期间，28例（23%）发生残疾进展，其中17例（61%）为独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）。
NEDA-3与NEDA-3+OCT预测疾病进展风险的比较：在生存分析中，传统一年NEDA-3状态与累积残疾进展无生存差异相关（RMST：NEDA-3为48.1[SE±1.3]个月 vs. EDA-3为43.4[SE±2.8]个月，log-rank p=0.067），尽管方向一致但未达统计学显著。相比之下，NEDA-3+OCT状态产生显著更大的分层效应，生存曲线分离明显（RMST：NEDA-3+OCT为51.9[SE±0.9]个月 vs. EDA-3+OCT为41.2[SE±2.1]个月，log-rank p<0.001）。
在多变量Cox回归模型中，NEDA-3状态对未来残疾进展的风险增加方向一致但边际效应未达显著（aHR 1.52，95% LL-CI 0.64，p=0.173）。相反，未达到NEDA-3+OCT状态使未来残疾进展的aHR达6.59（95% LL-CI 2.38，p=0.005）。NEDA-3+OCT状态改善了模型区分度（Harrell's c-index：NEDA-3+OCT为0.716±0.043 vs. NEDA-3为0.607±0.059），且整体拟合优度更佳（AIC=236.89 vs. 249.31；似然比检验χ2=20.02，p<0.001）。视网膜层特异性分析显示类似效应估计值，无实质性减弱或放大。
亚组分析按DMT类别考量，EDA-3+OCT状态在HE-DMT患者（aHR=8.19，95% LL-CI=1.54，p=0.014）和LE-DMT患者（aHR=5.29，95% LL-CI=1.55，p=0.008）中均与残疾进展风险增加显著相关。整体模型纳入NEDA-3+OCT状态、基线DMT类别及交互项，显示NEDA-3+OCT状态在治疗类别间效应一致（交互p=0.483）。经典NEDA-3状态在LE-DMT亚组中显示更高风险趋势（aHR=2.01，p=0.077），而在HE-DMT亚组中无此关联（aHR=0.59，p=0.317）。
敏感性分析显示，包括替代pRNFL/GCIPL阈值、相对pRNFL/GCIPL变化、年龄调整z评分变化，以及按基线层厚度分层，结果方向与主要结果一致。应用替代MRI活动阈值（≥1个新T2病灶）亦得方向相同结果。
第二和第三终点——残疾累积和PIRA：复合第二和第三残疾累积终点仅在达到EDA-3+OCT标准的参与者中发生，NEDA-3+OCT亚组未观察到事件。但log-rank检验确认所有残疾累积终点组间差异显著（p<0.001）。对于PIRA-EDSS，共报告18例事件，按NEDA-3+OCT状态分组可显著区分PIRA-EDSS事件（p=0.002），Cox回归显示EDA-3+OCT是PIRA-EDSS的显著预测因子（aHR=8.84，95% LL-CI 2.23，p=0.002）。
讨论与结论
该研究通过多变量方法在前瞻性收集的多中心数据中证明，在治疗一年后纳入视网膜层（pRNFL和GCIPL）变薄（"NEDA-3+OCT"）显著改善了对短期至中期治疗反应的预测，相比传统NEDA-3/EDA-3状态。虽然传统NEDA-3复合指标显示一致但适度的与后续残疾恶化方向性关联，OCT将研究中约四分之一被NEDA-3判定为"稳定"的患者重新分类为EDA-3+OCT类别，将无疾病活动的比例从73%降至54%。达到EDA-3+OCT状态使未来残疾进展风险增加六倍以上，主要由PIRA事件（61%）驱动。值得注意的是，视网膜变薄的影响在HE-DMT个体中较LE-DMT更为显著，表明OCT可能识别出一种残疾进展风险表型，即局灶性炎症活动被抑制而持续神经退行性变成为残疾进展主要驱动因素。
在HE-DMT时代旨在有效抑制炎性疾病活动的背景下，超越临床和放射学炎症指标、更精细的治疗目标测量手段存在未满足需求。研究结果表明，NEDA-3标准捕获具有临床意义的局灶性炎症治疗效果，但对检测由持续神经退行性变驱动的残疾进展敏感性有限，因此仅能有限地界定真实治疗反应。队列中NEDA-3与EDA-3类别间残疾进展差异在视网膜层厚度稳定的个体中最明显，而视网膜变薄患者无论NEDA-3状态如何均显示相当高的进展率。这种模式提示，在无显著神经退行性变情况下，传统NEDA-3仍是治疗反应的有用标志物；而在广泛中枢神经系统神经轴突丢失的患者中，神经退行性过程成为残疾进展的主导决定因素，可能削弱以局灶性炎症为中心的NEDA-3构建的预测价值。此外，既往长期研究报告，在初始治疗2年达到NEDA-3的患者中，约26%仍继续出现残疾恶化。OPERA I和II试验汇总分析提示，早期RMS中78–89%的残疾累积为PIRA，即使在HE-DMT下亦然，与本队列中PIRA事件的高频率（61%）一致，暗示需要更敏感的监测手段。
OCT作为一种快速、无创、易获取且具成本效益的工具，通过测量pRNFL和GCIPL变薄来量化MS中的神经轴突损伤，尤其反映广泛轴突丢失且与皮层和深部灰质萎缩相关。虽然横断面研究已证明OCT在预测未来残疾进展方面具有预后价值，但将纵向OCT变化纳入疾病活动监测以更好理解疾病轨迹的概念近年才被强调。研究所观察到的EDA-3+OCT状态的效应量与近期纵向OCT测量作为MS预后生物标志物的荟萃分析报道一致。此外，治疗相关视网膜层萎缩的先验证据进一步支持OCT作为治疗反应生物标志物，近期对2158例个体的荟萃分析提示HE-DMT较LE-DMT更能显著减缓GCIPL变薄。
替代方案中，脑容量丢失（brain-volume loss, BVL）备受关注，多项研究报告早期或加速脑萎缩预测RRMS后续残疾累积。在fingolimod治疗患者中以0.4%/年BVL阈值将BVL加入NEDA-3（"NEDA-4"），使达到NEDA的患者比例从31.0%降至19.7%，与本分析观察到的效应量相似。11个队列（1846例参与者）的系统综述证实，2年时达到NEDA-4使保持无进展的 odds 翻倍。然而，BVL的常规评估因高技术要求和伪萎缩、场强、序列及后处理导致的方法学可靠性问题而受限，OCT对此更具韧性。OCT的pRNFL和GCIPL厚度测量具有优异的可靠性（变异系数约1%，经验中心的组内相关系数>0.98），在严格质量控制下能可靠检测真实变化，因此可能是早期检测治疗失败的更实用工具。
研究优势在于数据集的质量和统一性，所有参与者来自两个奥地利三级MS中心，在协调方案下前瞻性收集临床、MRI和OCT数据，OCT图像通过OSCAR-IB质量过滤，MRI采用标准化序列集，最小化了跨中心测量噪声。局限性包括样本量和残疾进展事件数有限，尤其在HE-DMT层，需在独立队列中外部验证；虽数据来自前瞻性观察性队列，但本分析应用的终点和 eligibility 参数为回顾性确定，存在选择偏倚可能；基线残疾水平较低（中位EDSS 2.0），反映早期疾病、轻中度残疾人群；未纳入脑萎缩参数，无法直接比较NEDA-3+OCT与NEDA-4构建，但视网膜层变薄与全脑萎缩强相关提示该缺失不太可能削弱分析稳健性；所有OCT扫描均在Heidelberg Spectralis平台获取，严格质量控制排除了混杂因素，但不同设备和协议可能限制推广性；早期治疗后视网膜变薄可能部分反映治疗前疾病活动，虽研究未考虑再次基线化，但预期主要增强精确度而非膨胀效应量估计。
研究结论：将纵向OCT衍生的视网膜萎缩整合入NEDA框架，通过捕捉炎症静止下持续的神经轴突丢失，精炼了RMS的治疗监测。虽然传统NEDA-3在具有明显炎症活动的患者中保留预测效用，增加OCT可识别出另一部分否则无法识别的人群，其中神经退行性变似乎是后续残疾累积的主要驱动因素。鉴于其可及性，OCT值得考虑作为复合治疗目标的补充组成部分，与临床及其他放射学指数并列。
