卒中前动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险与卒中后认知下降及痴呆的关联

《Neurology Open Access》：Association of Pre-stroke Cardiovascular Risk With Post-stroke Cognitive Decline and Dementia

　　

卒中幸存者发生认知下降和痴呆的风险升高。目前尚不明确卒中前动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险如何影响卒中后的认知下降和痴呆。研究人员分析了卒中前美国心脏协会预测心血管疾病事件风险（American Heart Association Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs, PREVENT）10年ASCVD风险评分（包含年龄和性别）与卒中后认知下降和痴呆之间的关联，且独立于卒中前认知状态。研究人员分析了4项队列研究（1971–2019年）的个体参与者数据：社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study, ARIC）、心血管健康研究（Cardiovascular Health Study, CHS）、弗明翰后代研究（Framingham Offspring Study, FOS）以及卒中地理和种族差异原因研究（REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke, REGARDS）。结局指标包括整体认知（主要结局）、执行功能、记忆和痴呆。认知评分标准化为T分数（均值[标准差], 50 [10]）；1分差异代表0.1个标准差的认知差异。分数越高表示表现越好。线性混合效应模型和Cox回归模型检验了连续性和分类性（五分位数）卒中前10年ASCVD风险评分，调整了平均卒中前认知、种族、教育程度和队列。整体认知的中位随访时间为4.4（25%–75%：2.0, 7.9）年。10年痴呆病例共计182例。研究人员确定了1,808名在队列随访期间发生 incident 卒中且基线无痴呆的参与者（91%缺血性，7%出血性；52%女性，38%黑人；中位年龄75岁）。卒中前10年ASCVD风险的中位数（25%–75%）为14.0%（9.9%–18.5%）。较高的卒中前10年ASCVD风险与调整后较低的卒中后初始整体认知、记忆和执行功能评分相关。较高的卒中前10年ASCVD风险与更快的整体认知下降相关（每增加1% ASCVD风险评分，每年快0.02分 [95% CI ?0.04至?0.01]；p < 0.001），但与记忆或执行功能下降无关。较高的卒中前ASCVD风险与更高的10年痴呆风险相关（最高与最低ASCVD五分位数相比，调整后风险比为2.57 [95% CI 1.39–4.78]；p = 0.003）。较高的卒中前ASCVD风险与较低的卒中后初始认知评分、更快的整体认知下降以及更高的痴呆风险相关，且独立于卒中前认知状态。具有高ASCVD风险的卒中幸存者需要长期监测认知下降和痴呆。

卒中与长期认知加速下降及痴呆风险升高密切相关。卒中幸存者的痴呆风险高于无卒中史的成年人，甚至高于其复发性卒中的风险。在无卒中的成人中，较高的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险与长期认知加速下降、痴呆风险（包括血管性痴呆和阿尔茨海默病）升高以及脑淀粉样蛋白沉积增加相关。然而，卒中前ASCVD风险与卒中后认知下降及痴呆风险之间的关联，特别是在独立于卒中前认知状态的条件下，尚不明确。既往研究多关注单一的血管危险因素，而非综合性的ASCVD风险评估。阐明卒中前ASCVD风险对卒中后认知轨迹的影响，有助于深入理解血管因素在这一高危人群认知损害中的作用，并为卒中前干预血管危险因素以预防卒中后痴呆提供依据。

研究人员利用4项特征明确的前瞻性美国队列研究的个体参与者数据，包括社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk In Communities, ARIC）、心血管健康研究（Cardiovascular Health Study, CHS）、弗明翰后代研究（Framingham Offspring Study, FOS）和卒中地理和种族差异原因研究（REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke, REGARDS），这些队列均具备经专家判定的 incident 卒中事件、卒中分型、以及卒中前后重复的客观血管危险因素和认知测量数据。研究假设较高的卒中前ASCVD风险与更快的卒中后认知下降及更高的痴呆风险相关。

该研究遵循加强流行病学中观察性研究质量报告（STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology, STROBE）指南。纳入标准包括：年龄≥18岁、在随访期间发生 incident 卒中、至少有1次卒中前认知评估和1次卒中后认知评估。排除标准为：首次队列访视时即报告卒中史、在 incident 卒中时或之前已被队列定义为痴呆、种族为非白人和非黑人（因样本量过小，n=7）、或缺乏估算卒中前ASCVD风险评分所需信息（n=78）。最终纳入1,808名参与者，其中91%为缺血性卒中，7%为出血性卒中，52%为女性，38%为黑人，中位年龄75岁。

认知功能评估方面，各队列采用标准化方案由经过培训的工作人员进行，包括面对面（ARIC、CHS、FOS）或电话（REGARDS）测试。为在不同队列间实现认知领域的可比性，研究人员采用验证性因子分析和项目反应理论，将共同及队列特异性条目校准为3个认知领域：整体认知、记忆和执行功能。因子评分采用Mplus软件的回归模型估计，并以T分数（均值[标准差], 50 [10]）在各参与者首次卒中后认知评估时进行标准化。1分因子评分差异代表跨队列认知功能分布中0.1个标准差的差异，分数越高表示表现越好。主要结局为整体认知的变化，次要结局为执行功能和记忆的变化。痴呆评估方面，ARIC、CHS和FOS采用基于详细神经心理学和临床评估及脑影像的"金标准"诊断数据，由医生进行判定；REGARDS因缺乏医生判定数据，采用2次连续的六项筛查器（Six-Item Screener, SIS）评分<4分（或仅1次SIS评估的3名参与者SIS评分<4分），该截断值在社区人群中具有89%的敏感性和88%的特异性。

卒中前ASCVD风险采用美国心脏协会PREVENT（预测心血管疾病事件风险）10年ASCVD风险方程计算，该方程为性别特异性、无种族差异，调整因素包括年龄、收缩压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、抗高血压和降脂药物使用、糖尿病状态及当前吸烟状态，并考虑了非心血管疾病死亡的竞争风险。卒中前10年ASCVD风险评分使用卒中前最近时间点的信息（不超过卒中发生时间）。该风险评分以连续变量和分类五分位数两种形式进行分析。统计学分析采用线性混合效应模型估计卒中后各连续认知结局的纵向变化，模型包括卒中后随访时间、卒中前10年ASCVD风险、二者交互项、平均卒中前认知、种族、教育程度、研究队列及参与者特异性的截距和斜率随机效应。Cox回归模型用于估计卒中前10年ASCVD风险与10年卒中后痴呆风险的关联，并采用Supremum检验比例风险假设。此外，研究人员计算了累积发生率函数（cumulative incidence function, CIF）曲线，并进行了多项敏感性分析和事后分析。

本研究的主要关键技术方法包括：（1）多队列个体参与者数据荟萃分析（individual participant data meta-analysis），整合ARIC、CHS、FOS和REGARDS四项美国前瞻性队列研究的数据；（2）基于验证性因子分析（confirmatory factor analysis）和项目反应理论（item response theory）的跨队列认知领域协调（harmonization），生成可比的T分数评估整体认知、记忆和执行功能；（3）PREVENT 10年ASCVD风险方程进行卒中前心血管风险量化；（4）线性混合效应模型（linear mixed-effects models）分析认知轨迹；（5）Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards regression）分析痴呆风险，并采用Supremum检验比例风险假设；（6）累积发生率函数曲线呈现痴呆发生风险；（7）敏感性分析包括按种族分层、限制于有载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）ε4基因型数据者并调整等位基因数量、在第二次卒中时截断随访数据、排除REGARDS队列进行痴呆分析、以及各队列内分析；（8）事后分析检验年龄和性别的效应修饰作用。

**整体认知的变化**

较高的卒中前10年ASCVD风险与较低的卒中后初始整体认知评分以及卒中后数年内更快的整体认知下降相关。每增加1%卒中前10年ASCVD风险评分，调整后卒中后初始整体认知评分降低0.19分（95% CI ?0.24至?0.13；p < 0.0001）；卒中后随访期间，整体认知下降速度每年快0.02分（95% CI ?0.04至?0.01点/年；p < 0.0001）。五分位数分析显示剂量-反应关系：与最低五分位数相比，第2至第5五分位数的卒中后初始整体认知评分分别低1.08、1.69、2.43和3.15分，且认知下降速度逐步加快。卒中后达到从基线整体认知评分0.5个标准差的临床有意义的下降，最低ASCVD风险五分位数需17.75年，而最高五分位数仅需7.71年。

**执行功能和记忆的变化**

较高的卒中前10年ASCVD风险与较低的卒中后初始执行功能评分（每增加1%风险评分降低0.20分；p < 0.0001）和初始记忆评分（每增加1%风险评分降低0.12分；p < 0.0001）相关。然而，ASCVD风险与卒中后执行功能斜率变化（p = 0.80）或记忆斜率变化（p = 0.10）无显著关联。五分位数分析同样显示初始评分的剂量-反应关系，但与认知下降速度无关联。

**痴呆发生风险**

研究期间共记录212例痴呆，10年痴呆发生182例（10.1%）。Supremum检验p值为0.07，无强烈证据违反比例风险假设。每增加1%卒中前10年ASCVD风险，10年卒中后痴呆风险增加5%（调整后风险比hazard ratio, HR 1.05 [95% CI 1.02–1.07]；p = 0.001）。五分位数分析显示剂量-反应关系：与最低五分位数（≤8.90%）相比，最高2个五分位数（≥15.64%）的卒中后10年痴呆风险至少高2.5倍。

**敏感性分析**

按种族分层的分析显示，卒中前ASCVD风险与卒中后认知下降及痴呆的关联在不同种族间一致。限制于有ApoE基因型数据并调整ε4等位基因数量、在第二次卒中时截断数据、排除REGARDS队列后，结果均与主要分析相似。中介分析显示复发性卒中与卒中后整体认知下降无显著关联（p = 0.43），且纳入复发性卒中及交互项后结果与主要分析一致。各队列内分析结果与主要结果基本一致，尽管部分对比因样本量较小而统计学效力不足。

**事后分析**

性别和年龄对卒中前ASCVD风险与卒中后整体认知下降关联有微弱修饰作用。性别与ASCVD评分与随访时间的交互项p值为0.01（未校正多重比较）。女性中关联更强（每增加1% ASCVD风险评分，每年快0.04分 vs. 男性0.02分）。连续年龄交互项p值为0.08，分类年龄交互项p值为0.03。按卒中时中位年龄（75岁）分层后，≤75岁组关联显著（p = 0.004），而>75岁组不显著（p = 0.47）。

在讨论部分，研究人员指出，这项纳入1,808名卒中幸存者的汇总队列研究中，较高的卒中前10年ASCVD风险与更快的卒中后整体认知下降和更高的10年痴呆风险相关，但与记忆或执行功能下降无关。最高与最低ASCVD风险五分位数相比，10年痴呆风险高2.5倍。这一结果扩展了既往研究，表明卒中前ASCVD风险与卒中后认知轨迹的关联独立于卒中前认知状态和教育水平。最高ASCVD风险五分位数的参与者达到0.5个标准差认知下降的时间比较低五分位数早10年。

研究人员探讨了潜在机制，包括脑小血管病、神经血管解耦、炎症、免疫功能障碍、氧化应激、神经退行性变和神经毒性等。更高的ASCVD负担可能增加脑小血管病、全脑和海马萎缩及白质高信号体积，导致更差的卒中后认知和痴呆风险。此外，ASCVD风险可能通过增加卒中严重程度或引起亚临床梗死影响认知，也可能通过增加淀粉样蛋白沉积起作用。

关于事后分析中性别和年龄的效应修饰，研究人员认为女性中关联更强可能与卒中年龄、脑血管病理生理差异等有关；而>75岁组关联不显著可能是由于年龄效应掩盖了ASCVD风险的作用，或PREVENT评分在>75岁人群中敏感性降低。这些发现需谨慎解读，因未预设且未校正多重比较。

研究优势包括大样本量、纳入白人和黑人参与者、基于人群的抽样、以及卒中前后客观的认知测量。局限性包括缺乏卒中严重程度、部位、脑影像、亚临床梗死、功能状态等信息；不同队列神经心理学评估工具的差异；线性混合效应模型未能考虑与死亡相关的信息性失访；无法区分ASCVD风险方程中各组分的作用；部分参与者缺乏卒中后血管危险因素数据；以及各队列招募时期和卒中治疗的差异。

研究结论指出，卒中前较高的ASCVD风险与卒中后更快的整体认知下降和更高的痴呆风险相关。目前尚无特定干预措施可预防或阻止卒中后认知下降和痴呆，但研究结果提示，利用卒中前ASCVD（PREVENT）风险评分筛选高危参与者进行临床试验，可能更易观察到干预效果。这些发现暗示，卒中前干预血管危险因素可能降低卒中后痴呆风险。

简而言之，在这项汇总队列研究中，较高的卒中前ASCVD风险与更快的卒中后整体认知下降和更高的10年痴呆风险相关，但与卒中后记忆或执行功能下降无关。