扩展皮质基底节变性的临床表型

《Neurology Open Access》：Expanding the Clinical Phenotypes of Corticobasal Degeneration

　　

摘要背景与目的：皮质基底节变性（CBD）是一种罕见的、进行性神经退行性疾病，与多种认知和运动特征相关。国际共识标准定义了CBD的5种临床表型。目前尚不清楚是否存在其他“非典型”CBD表现，以及这些非典型表现是否具有独特的神经解剖和/或神经病理特征。本研究的目的旨在确定非典型CBD表现是否存在，如果存在，则检查这些表现并识别可能导致这些表现的神经解剖和组织病理学特征。方法：研究人员识别了所有在梅奥诊所（Mayo Clinic）评估并经病理诊断为CBD的患者。对医疗记录进行筛查，以确定临床表现是否与5种标准表型之一相符。使用统计参数映射（SPM）比较非典型CBD患者与具有经典皮质基底节综合征（CBS）表现的CBD患者（CBD-CBS）的灰质/白质体积损失。使用数字病理学评估非典型CBD和CBD-CBS患者皮质和基底节区域的磷酸化tau沉积。结果：在100名CBD患者中，有7名无法分类。在这7名非典型CBD患者中，4名为女性，死亡中位年龄为71.1岁，中位病程为6.3年，与其他93名CBD患者相似。非典型CBD患者的首发特征包括未分类的失语症、感知性失认症、格斯特曼综合征（Gerstmann syndrome）和地形失认症（topographagnosia）。随着时间的推移，3名患者出现了肢体失用症，但无一在死亡前符合可能的CBS标准。SPM分析显示，与CBD-CBS相比，非典型CBD患者颞叶体积损失更大，但运动皮层体积损失更小，尽管这一结果未通过多重校正。在非典型CBD中，颞叶的平均tau免疫反应性病变大小更大，但基底节和其他皮质区域则不然。非典型CBD中营养不良性神经突的数量及其负担也更大。讨论：研究人员识别了当前共识标准未涵盖的独特CBD表现。这些表现与神经变性从运动皮层向颞叶的转移以及tau病变差异有关。

**研究背景与意义**
皮质基底节变性（CBD）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，以不对称性肌强直、失用症等运动症状为主要表现，同时伴有认知功能下降。2013年国际共识标准将CBD的临床表型限定为5种综合征：可能的CBS、可能的CBS、额叶行为-空间综合征、非流利性/语法缺失型原发性进行性失语以及进行性核上性麻痹综合征。然而，该标准的敏感性有限，部分神经病理确诊的CBD患者临床表现并不符合上述任何类别。当前存在的主要问题是：是否存在“非典型”CBD，其临床、神经解剖和神经病理特征是否独特？为此，研究人员基于梅奥诊所（Mayo Clinic）的尸检数据库，系统分析了神经病理确诊的CBD病例，旨在揭示这些未由标准覆盖的表现，并探索其潜在的神经生物学基础。该研究发表于《Neurology Open Access》，为理解CBD的临床异质性提供了新证据，强调将CBD纳入行为或认知障碍患者的鉴别诊断，并建议未来诊断标准应扩展以纳入此类表型。

**关键技术与方法概述**
研究队列来源于梅奥诊所2000-2023年间的尸检数据库，共100例神经病理确诊的CBD患者。主要技术方法包括：（1）回顾性医疗记录分析，用于识别临床表现是否符合标准表型；（2）基于体素的形态测量（VBM）使用统计参数映射（SPM12）比较非典型CBD与典型CBS表现（CBD-CBS）的灰质/白质体积损失，以健康对照组（17例年龄-性别匹配者）为参照；（3）数字病理学分析，采用抗磷酸化tau抗体（AT8）进行DAB染色，通过ImageJ/Fiji量化皮层（颞叶、额叶、顶叶、运动皮层）及基底节区域的tau免疫反应性病变大小、长度和负担。所有分析均校正年龄、性别、病程等协变量。

**研究结果**
**患者人口学特征**：通过分析100例CBD患者，识别出7例（7%）无法归入标准表型。非典型组与典型组在性别、发病年龄、病程、死亡年龄及种族上无显著差异（中位病程5年，中位死亡年龄73岁）。家族史方面，2例有痴呆史，1例有脑肿瘤史，1例有帕金森病史。
**临床表现**：回顾医疗记录显示，7例非典型患者初诊时均不符合任何标准表型，且初始诊断多考虑阿尔茨海默病。具体表现包括：患者1为视觉障碍、书写困难、左右混淆，逐步出现左同向偏盲、眼动失用、失认；患者2为计算困难、拼写障碍、左右混淆，符合格斯特曼综合征特征；患者3为找词困难、理解障碍但语法正常，属未分类失语；患者4为找词困难、语言迟疑，无语法缺失或言语失用；患者5为严重命名障碍、语义替代，伴口颊和肢体失用；患者6为导航困难、遗忘，后出现肢体肌张力障碍和平衡障碍；患者7为找词困难、音位性错语，后进展为logopenic型失语。随访中，部分患者出现肢体失用，但无一在死亡前满足可能的CBS标准。
**SPM发现**：与健康对照组相比，非典型CBD组显示双侧颞叶和双侧额叶下回灰质体积损失，以及胼胝体压部和体部、脑桥上部白质损失；CBD-CBS组则显示双侧运动皮层灰质损失为主。直接比较时，非典型CBD组在颞叶和右侧额叶灰质损失更大，运动皮层损失更小，但这些差异未通过FWE多重校正。
**病理学发现**：所有非典型患者均未达到阿尔茨海默病病理诊断标准；4例β-淀粉样蛋白Thal分期为0期，3例为1或2期且Braak神经原纤维缠结分期较低（最高II期）。AT8免疫组化显示：非典型CBD组颞叶中平均tau免疫反应性病变大小显著更大（p<0.001），而营养不良性神经突的平均长度更小（p<0.001），但在其他皮层（额叶、顶叶、运动皮层）和基底节区域未见显著差异。两组间总tau负担无显著差异。

**讨论与结论**
讨论指出，这7例非典型CBD患者呈现的临床综合征（如格斯特曼综合征、右颞变异型额颞叶痴呆、Benson综合征、未分类失语）通常由阿尔茨海默病或Pick病等病理引起，而非CBD。症状的非运动优势与SPM显示的颞叶萎缩（而非运动皮层萎缩）相吻合，提示神经变性从运动区向颞叶转移。病理上，颞叶中tau病变的形态（更大的粒子、更短的神经突）而非单纯分布差异可能解释了临床异质性。研究局限性包括回顾性设计、随访不统一及缺乏脑脊液tau生物标志物等。研究结论：研究人员识别了当前共识标准未涵盖的独特CBD表现，这些表现与神经变性从运动皮层向颞叶的转移及tau病变差异有关。研究人员希望未来的CBD诊断标准能扩展以纳入本文报告的表型。