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毛发和羽毛色素沉着在许多物种的生存和繁殖以及选择性育种和农业中发挥重要作用。色素分子——真黑色素（eumelanin）和褐黑色素（pheomelanin）的合成部分由ASIP基因编码的刺鼠信号蛋白（ASIP）调控。尽管ASIP已被广泛研究，但变体及其相关表型通
毛发和羽毛色素沉着在许多物种的生存和繁殖以及选择性育种和农业中发挥重要作用。色素分子——真黑色素（eumelanin）和褐黑色素（pheomelanin）的合成部分由ASIP基因编码的刺鼠信号蛋白（ASIP）调控。尽管ASIP已被广泛研究，但变体及其相关表型通常仅在单个物种内被探讨。本综述整合了当前关于哺乳动物和禽类家畜的知识，按类型和基因组位置对ASIP变体进行分类，并将其与特征性色素沉着结果相关联。调控变体和结构变体主要影响空间和时间表达，产生区域特异性色素沉着或全身褐黑色表型，而编码变体则通过ASIP功能丧失始终与真黑色表型相关。比较分析突出了变体类别与表型结果在家畜物种间的保守关系，并强调了调控架构的核心作用，包括启动子使用、拷贝数变异和融合转录本。这展示了跨物种方法在解读ASIP功能变体中的价值，并为理解家畜色素沉着多样性提供了框架。
1 引言
在动物中，毛发和羽毛的色素沉着与图案在生存和繁殖中起关键作用。性选择和自然选择导致多种颜色和图案的出现，而畜牧业则人工选择了独特的毛色或纤维品质。褐黑色素（pheomelanin，红黄色）和真黑色素（eumelanin，黑褐色）分别由哺乳动物和鸟类产生，两者的含量与比例决定表型——从白色（几乎不含色素）到黑色（主要含真黑色素）。尽管已鉴定出许多影响色素沉着的基因，但黑皮质素1受体（MC1R）和刺鼠信号蛋白（ASIP）基因在多种哺乳动物和鸟类中得到充分表征。两者参与色素类型转换，且呈上位关系：ASIP的表型效应仅在功能性MC1R蛋白存在时显现。ASIP与MC1R的拮抗结合阻止真黑色素合成，促使向褐黑色素转变。当MC1R激动剂α-促黑素细胞激素（α-MSH，由前阿黑皮素POMC翻译后加工产生）与MC1R结合时，真黑色素合成被促进。本综述虽不聚焦其他物种，但需承认ASIP功能及其变体效应的高度保守性。在狗中，ASIP调控区域注释详尽，变体与表型的关联常用于遗传检测。狗中ASIP变体对MC1R和犬β-防御素103（CBD103）均呈下位关系，但当CBD103为野生型（k^y/k^y）且至少存在一个功能性MC1R等位基因时，区域特异性ASIP衍生图案（如显性黄色、阴影黄色、刺鼠色、黑鞍斑、黑背和隐性黑色）得以表达。这些图案受ASIP调控区替代启动子控制，其核心原则——将变体类别与表型结果关联——在所有物种中重现，构成本综述的组织框架。在小鼠中，Asip基因长约80 kb，包含多个非编码外显子和三个编码外显子（2–4）。非编码外显子经选择性剪接产生两组功能区域：腹侧特异性转录本（外显子1A和1A′）和毛囊周期特异性转录本（外显子1B和1C）。野生型Asip表达在单根毛发上产生三个色素带，形成“刺鼠”图案。许多等位基因已被鉴定：显性等位基因通常通过调控变体增加褐黑色素，隐性非刺鼠（真黑色）等位基因则因调控或编码变体降低ASIP功能。在家畜中，ASIP基因的表征有助于理解表型分离，对培育独特或限制性毛色的物种尤为重要。然而，哺乳动物和鸟类的ASIP相关表型常被孤立研究。本综述对常见家畜（定义为用于食物或纤维生产的物种）中已报道的ASIP变体进行分类比较。
2 ASIP基因结构
在脊椎动物中，ASIP基因座显示出保守的蛋白质编码框架，但5′调控区结构存在显著分歧。脊椎动物ASIP转录本共享三个编码外显子（通常编号2–4）。物种间和物种内的差异主要源于非编码第一外显子及其启动子的变异，产生具有不同5′UTR但共享编码外显子的转录本异构体。例如，牛中有多个启动子驱动全身或皮肤优先表达，而猪和骆驼科动物具有多个替代非编码第一外显子。某些物种中，ASIP基因座的结构变化产生新的转录本构型。在骆驼科动物中，ASIP转录本可包含邻近NCOA6（核受体辅激活因子6）基因的5′序列，表明存在启动子/UTR捕获。在绵羊中，串联重复可产生融合基因，将ASIP置于上游ITCH（痒E3泛素蛋白连接酶）启动子控制下，增加ASIP表达。在鹌鹑中，上游缺失移除规范启动子，迫使替代转录起始位点通过RALY（RALY异质性核核糖核蛋白）启动子与ASIP编码外显子融合。在家禽中，总体表征的异构体较少，但现有数据仍支持区域特异性启动子使用，如鸡的腹侧特异性转录本。
3 野生型图案
哺乳动物的条纹和鸟类的条纹与短暂、局部化的ASIP表达一致，在真黑素背景下产生浅色带。这些图案为解读变体提供基线：某些变体主要改变ASIP表达的位置和时机（图案形成），而另一些则减少或消除ASIP功能（整体黑化）。在鹌鹑中，条纹图案由ASIP异构体特定时间和位置的表达产生，且浅色条纹宽度受ASIP表达剂量依赖控制。马在驯化前没有单一表型，化石马研究中通过颜色相关变体基因分型鉴定出三种表型：暗黄色、红褐色和黑色。尽管祖先或野生型图案在物种间差异显著，但不同表型下变体的类型和位置却非常一致。
4 区域特异性色素沉着图案
在家畜中，区域特异性图案（如山羊的瑞士标记、孔雀图案和獾脸图案；兔子的黑褐色图案；诺曼底牛的虎斑图案）通常源于改变ASIP表达至特定身体区域的调控变化。这符合图案边界更多由ASIP表达位置而非蛋白质本身变化驱动的观点。大型结构变体（如重复、插入、启动子改变）常在颜色间产生清晰边界。在狗中，黑鞍斑图案由一种腹侧特异性启动子（无毛囊周期特异性表达）引起，而黑背图案则由另一种已知腹侧特异性启动子（无毛囊周期特异性表达）导致。兔子的5′UTR腹侧特异性区域与浅腹图案相关，被认为是小鼠1A 5′UTR的等同物。山羊的瑞士标记包括深色背部、白色腹部、下肢、耳朵和面部条纹，该等位基因（A
sm）包含ASIP启动子区约13.5 kb序列的八次串联重复。非经典瑞士标记图案中白色区域呈褐色，与ASIP上游约101 kb处的13.4 kb串联重复强烈相关，且该重复拷贝数影响表型强度。兔子的黑褐色（“水獭”）表型与一个假定的毛囊周期特异性启动子和外显子区域的11 kb缺失相关。在曼加利察猪中，含有远端启动子的转录本在具有黑褐色表型的个体腹侧区域表达最高，调控变体改变ASIP表达时机产生图案。类似的腹侧特异性ASIP异构体在家禽（如鸡、鸭、鹅）中也与腹侧浅色着色相关。鸡的1a mRNA（转录本1）定位于腹侧皮肤，参与鸟类反隐蔽着色。虎斑图案在家畜中仅报道于牛：虎斑诺曼底牛过表达的异构体包含一个完整的牛长散布核元件（LINE）L1-BT，位于内含子1，其强度变化可能反映LINE甲基化差异。山羊的獾脸图案（A
b）包含一个约45.6 kb片段的五倍扩增；孔雀图案（A
pc）包括同一片段四倍扩增及两侧三倍扩增，颜色分界不清晰。在鸡中，相同异构体类别（class 1a）被假设产生独立着色的区域，并影响成年公鸡鞍部区域的性二色性，雌激素水平可调控该表达。总体而言，区域特异性表型通常由ASIP的调控重定向控制，当图案具有清晰解剖边界时，结构和启动子区域变异应作为变体发现的优先目标。
5 白色/浅黄色/红色
浅色或非黑素表型最常与通过拷贝数增加、启动子捕获（如ITCH/NCOA6）或融合转录本导致的ASIP活性增加相关。ASIP表达增加通常导致褐黑色素增加，产生浅黄色/红色表型。部分纯白色表型也属于此类。在反刍动物中，大型重复/三倍化和启动子交换常见（如绵羊的ITCH启动子捕获），骆驼科动物和猪有融合转录本，鹌鹑/鸡存在与高ASIP表达相关的上游结构变化。最早识别的融合转录本之一出现在白色绵羊中，一个190 kb重复使ASIP置于ITCH启动子控制下。白色骆驼和羊驼中发现类似的融合转录本，包含来自NCOA6基因的5′UTR片段。鹌鹑的浅黄色（小麦秆黄）羽色与一个90–125 kb缺失相关，产生包含RALY启动子的融合转录本；浅黄色羽色还与一个71 kb串联重复相关，产生ITCH-ASIP融合基因，且该融合转录本表达高于简单基因重复的预期。最近，浅灰色毛驴的5′UTR中一个30 bp缺失与ASIP表达显著增加相关。亚洲和水牛中与LINE变体截短版本（L1-BT）相关的白色表型也被报道。目前尚无编码变体被证实导致完全褐黑色表型；唯一候选的兔内含子4 SNV可能仅标记了调控变体。
6 非刺鼠/黑化
与褐黑色表型相反，真黑色（非刺鼠）表型通常反映ASIP功能降低，主要通过编码区破坏。仅有一例可能的调控变体在鸡中与黑色皮肤相关，但未排除连锁编码变体。所有其他与黑色表型相关的变体均为编码区的小插入缺失或单核苷酸变体（SNV）。绵羊黑色纤维表型与外显子2的5 bp和9 bp缺失相关。马中外显子2的11 bp缺失导致隐性纯黑表型，引起移码和编码区延长。骆驼中一个碱基缺失和一个SNV与深棕色或黑色被毛相关。獭兔中外显子2的单碱基插入导致非功能性ASIP蛋白。狍中外显子2的SNV与黑色被毛完美关联。黇鹿中外显子4（原报告外显子2）的SNV位于5′剪接供体位点，可能引起剪接异常；另一个5 bp插入引起移码，破坏C端富含半胱氨酸结构域。外显子4拥有最多非刺鼠变体报道：绵羊外显子4的非同义SNV与黑色或灰色相关，但并非唯一原因；驴中该SNV与“无光点”黑色表型相关，且呈剂量依赖性；水牛中外显子4非同义SNV与黑色相关，该位点与羊驼和美洲驼中报道的三个非刺鼠变体之一相同；羊驼中还发现了外显子4的另一个非同义SNV和57 bp缺失；鹌鹑中外显子4的8 bp移码缺失减少ASIP表达并导致背部深色色素沉着。
7 未解决的色素与图案关联
上述变体类别框架得到多数共识支持，但仍存在未解决或不明确的关联。在表达研究中，未解析调控架构、转录本使用或未考虑上位互作位点时常出现歧义。家禽中多项转录组研究报道了ASIP表达与区域色素沉着的不一致关系，可能源于品种背景、组织采样、发育时序等差异，且未全面评估启动子使用或结构变异。鹌鹑中也存在冲突的表达模式，且未鉴定致病变体或检测与MC1R的上位互作。猪中一个内含子重复与带纹图案的关联未能证实。部分白色或褐黑色表型的ASIP关联因缺乏表达数据或未控制遗传背景而悬而未决，如绵羊中基因编辑研究报道的ASIP表达增加但未测量拷贝数变体或上位效应。真黑色表型的未解决关联常源于不同群体间复制不一致或未能排除连锁效应，例如山羊中多次报道的编码区SNV在不同群体中未一致关联，猪中三个编码区SNV不与毛色相关，牛中编码变体最初被认为不参与毛色变化，但后来复杂的5′结构变体与毛色变深相关。这些未解发现强调了复制、结构解析和上位效应建模的重要性。
8 结论
文献中呈现一些模式：哺乳动物家畜中ASIP关联（或因果）变体报道频率远高于禽类。具有复杂色素图案的物种获得更多关注。与哺乳动物相比，禽类中ASIP变异与色素表型的证据基础仍有限，亟需更多研究。本综述表明，通过变体类别和调控机制视角而非物种特异性视角，能最好地理解ASIP基因座相关的色素表型。在哺乳动物和禽类家畜中，编码功能丧失变体一致产生真黑色表型，而调控和结构变体主要调节ASIP表达时机、位置或水平，产生区域特异性图案或全身褐黑色表型。这些跨物种的基因型-表型关系揭示了不同色素结果背后分子机制的高度保守性。通过整合跨家畜物种的证据，突出了ASIP调控架构的核心作用（即启动子使用、大型拷贝数变体和融合转录本）。许多历史上归因于未识别或弱支持SNV的表型，现在通过结构性或调控性变异得到更好解释，这些变异仅通过改进的基因组资源才得以解析。未来研究将受益于长读长测序、等位基因特异性表达分析、遗传分析和匹配基因型比较，以解析该位点复杂的结构变异和转录本多样性，实现基因组的完整注释。
