综述：连接创伤性脑损伤与心血管功能障碍的分子通路：体育锻炼的治疗潜力

《Metabolic Brain Disease》：Molecular pathways linking traumatic brain injury to cardiovascular dysfunction: therapeutic potential of physical exercise

　　

创伤性脑损伤（TBI）每年影响全球数千万人，并日益与心血管疾病风险增加相关联，其机制涉及自主神经系统（ANS）功能障碍、神经炎症、氧化应激以及下丘脑-垂体轴（HPA）紊乱。然而，精确的分子通路尚不完全清楚。本综述系统整合了TBI诱导心血管功能障碍的相关证据，并探讨了体育锻炼作为治疗干预手段的作用。研究人员对实验性和临床研究进行了全面的文献叙述性综述，这些研究调查了TBI后的心血管并发症以及基于运动的干预措施。TBI触发了一系列分子事件，导致自主神经失衡、慢性炎症和氧化损伤，这些因素共同增加了心血管风险。体育锻炼作为一种有前景的干预措施出现，因其具有调节炎症过程、恢复自主神经平衡和增强突触可塑性的能力。然而，运动方案的最佳时机、强度和持续时间仍未明确。理解TBI后心脑通讯通路对于开发针对性干预措施至关重要。体育锻炼显示出治疗潜力，但需要标准化方案以优化TBI患者的心血管结局。

**1 引言**

创伤性脑损伤（TBI）是由外部机械力引起的脑功能改变，每年估计影响6400万至7400万人，构成重大全球公共卫生负担。TBI的病理生理过程通常分为两个阶段：原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤发生在撞击瞬间，当外部机械力直接影响头部或通过身体其他部位传递冲动力至头部时发生。继发性损伤则以代谢和生化改变级联为特征，可在初始创伤后持续数小时、数天、数月甚至数年。尽管神经学结局受到主要研究关注，TBI还会引发影响外周器官的系统生理学改变，包括肠道、肝脏、胰腺、脾脏和心血管系统。

TBI后，以自主神经系统（ANS）失衡为特征的系统功能障碍导致心率不稳定、心率变异性（HRV）降低以及心律失常风险增加。ANS在应激反应和神经心血管整合中发挥关键作用；因此，TBI诱导的下丘脑和脑干区域儿茶酚胺释放导致交感神经亢进。这一病理生理机制得到随机临床试验的支持，这些试验表明在严重TBI后24小时内使用β受体阻滞剂可显著降低死亡率并改善伤后六个月的功能结局。这些保护作用可能源于脑代谢降低，从而减少氧需求并减轻初始创伤后的继发性缺血。

此外，临床前研究表明，TBI诱导的心血管反应性和行为缺陷可通过给予α-甲基酪氨酸（αMT，一种儿茶酚胺合成抑制剂）来预防。而且，小鼠TBI模型中通过β-肾上腺素能激活加速动脉硬化进展，进一步证实了交感神经系统在该神经损伤病理生理学中的参与。

TBI后，由于谷氨酸过度释放和γ-氨基丁酸（GABA）水平降低，突触重组发生，破坏了兴奋性和抑制性信号之间的平衡。这种兴奋-抑制失衡促进了脑干区域调节心脏功能的交感神经亢进。支持这一机制的研究记录了TBI后心脏异常，包括心律失常和心电图改变，以及心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白（cTnI）和肌酸激酶（CK）血液水平升高。同时，TBI引发炎症标志物升高、氧化应激和心脏组织中钙信号改变。这些心脏变化促进外周血管阻力增加和脑血流量减少，可能阻碍认知和精神康复过程。

有计划的、结构化和重复性的体育锻炼促进有益的心血管、神经和代谢适应。这些变化与心肌氧需求改善、自主神经张力和炎症标志物改善相关。在TBI背景下，直到症状消退前的认知和物理休息历来被处方，但这一做法目前正受到质疑。证据表明，早期和逐渐恢复体力活动可能加速神经恢复。研究表明，有氧运动方案改善TBI后患者的认知功能和氧气摄取动力学。然而，不同运动方案调节TBI病理结局的机制仍部分阐明。

**2 方法：临床研究的纳入标准**

体育锻炼干预必须包括有计划、结构化、重复性以维持身体健康或健康的训练。此外，研究限于随机对照试验（RCT）或具有前后干预组且包含心肺适能（直接和间接）预测指标的研究。研究重点为创伤性脑损伤严重程度（轻度、中度和重度）的青少年和成人阶段患者，两性均包括。检索策略在PubMed、Scopus和Google Scholar等电子数据库中进行。

**3 TBI的病理生理学**

创伤性脑损伤（TBI）是由外部机械力引起的脑功能改变。TBI分为穿透性和非穿透性两类：穿透性TBI涉及颅骨穿孔和直接脑实质损伤；非穿透性TBI中颅骨保持完整，损伤由导致脑组织微病变的加速-减速力造成。损伤严重程度通常使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估：轻度（13–15分）、中度（9–12分）或重度（3–8分）。

TBI的病理生理学分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤指撞击瞬间发生的即时机械损伤。继发性损伤则涉及延迟的病理事件级联，包括兴奋毒性、线粒体功能障碍、神经炎症和氧化应激。

TBI的初始细胞反应涉及由机械能传递至脑组织引起的神经元和胶质细胞大规模去极化。这种去极化导致过量钾离子（K⁺）外流和随后的谷氨酸释放，过度激活突触后N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体。这种过量谷氨酸释放压倒了线粒体钙离子（Ca²⁺）缓冲能力，导致线粒体通透性转换孔（mPTP）开放和腺苷三磷酸（ATP）合成减少。此外，线粒体功能障碍增加活性氧（ROS）产生，通过直接凋亡机制和间接途径促进细胞死亡。

同时，TBI诱导的细胞缺氧需要代谢向无氧糖酵解转变，导致乳酸积累和脑能量稳态紊乱。继发性损伤的另一关键组成部分是血脑屏障（BBB）破坏，导致血管源性水肿并触发神经炎症反应。该反应以小胶质细胞激活为特征，其获得促炎表型并释放包括白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）在内的细胞因子级联。这一复杂的神经化学级联破坏了包括ANS、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和肾素-血管紧张素系统（RAS）在内的关键调节系统的功能。

**4 TBI与心脏疾病的关系**

流行病学研究表明，高达83.2%的TBI患者同时存在颅外损伤。在这些患者中，约10%面临心脏骤停风险，尤其是格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分较低者。这一风险由神经损伤严重程度与心肌损伤生物标志物（如肌钙蛋白T和C反应蛋白）血清水平之间的强相关性所强调。

TBI后儿茶酚胺系统功能障碍已与多种心脏表现临床相关，包括收缩功能障碍、QT间期延长、室上性心律失常、心肌顿抑和Takotsubo心肌病（TC）。Takotsubo心肌病是一种急性心力衰竭综合征，以心电图改变和心肌生物标志物升高为特征，但无阻塞性冠状动脉疾病，可直接由TBI诱导。这种复杂的脑-心脏相互作用凸显了β受体阻滞剂的治疗潜力，其在减轻不良心脏事件、降低循环儿茶酚胺水平和纠正脑代谢功能障碍方面显示出前景。

**5 TBI诱导的自主神经系统功能障碍**

自主神经系统（ANS）通过其两个主要分支——交感神经系统（SNS）和副交感神经系统（PNS）——协调不随意的生理过程。SNS通过释放儿茶酚胺（主要是去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素）介导"战斗或逃跑"反应。中枢对心脏的交感神经流出控制是层级性的：下丘脑室旁核（PVN）作为关键整合中心，投射至脑干自主神经核团，包括延髓头端腹外侧区（RVLM）和孤束核（NTS）。从脑干，这些通路下行至脊髓中间外侧柱（IML），在此与节前神经元形成突触，后者激活支配心脏的节后神经元。这些终末释放的去甲肾上腺素作用于β-肾上腺素能受体以调节心脏电生理学。

相反，PNS通过乙酰胆碱（ACh）释放拮抗交感神经活动。PNS介导心动过缓，通过下丘脑对迷走神经传出通路的调节实现。在心脏肌细胞内，这一神经回路通过毒蕈碱型2（M2）受体运作，激活Gi蛋白的βγ亚基以调节K⁺通道电导，最终降低窦房结动作电位频率。

尽管TBI后ANS功能障碍的机制尚不完全清楚，临床证据表明交感神经过度激活和副交感神经活动减弱发生在所有严重程度的TBI中。实验研究发现，中度TBI产生的心电图改变以R波峰到R波峰（RR）间期缩短为特征。此外，中度TBI动物表现出高频（HF）/低频（LF）比值显著增加，提示交感-迷走失衡与损伤严重程度成比例相关。在控制性皮质撞击（CCI）模型中，电生理记录同样证明TBI诱导的心脏自主功能障碍至少部分源于星状神经节（SG）神经元兴奋性增加和心内神经节（ICG）神经元活动减弱。这一表型与SG神经元中KCNQ2 mRNA转录减少相关，该基因正常调节M型钾（K⁺）电流并防止交感神经过度兴奋。

**6 HPA轴与应激反应**

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体管理应激反应的主要神经内分泌系统。该轴激活最终导致肾上腺释放糖皮质激素。级联开始于下丘脑室旁核（PVN）的神经输入触发促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌。CRH随后到达垂体前叶，刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）释放入血。ACTH到达肾上腺后，促进糖皮质激素（主要是人类的皮质醇）的合成和释放。在正常生理条件下，该系统通过负反馈环紧密调节。

TBI诱导的组织损伤和轴突损伤可能破坏HPA轴的动态调节。研究表明，27.5%至34%的TBI个体经历垂体功能障碍，而25%至75%的严重TBI患者发生肾上腺功能不全。最近临床数据显示，严重TBI患者血清和脑脊液（CSF）中观察到的急性高皮质醇血症与伤后六个月认知障碍相关。虽然HPA轴在TBI后心脏并发症中的精确作用仍在阐明中，但可从其在抑郁、焦虑和脑缺血等疾病中的既定作用中获得见解。

**7 TBI诱导心脏组织改变的临床前证据**

从代谢角度看，TBI后下丘脑和脑干等关键脑区的改变已被证明驱动交感神经过度激活和HPA轴功能障碍。大量证据表明，TBI后中枢神经系统短暂缺氧伴随心血管后遗症，包括舒张功能障碍、心率增加和平均动脉压升高。这些变化可在伤后持续数小时甚至数天，是交感迷走神经失衡的标志。

TBI诱导病理生理学的关键机制是交感神经系统破坏。具体而言，下丘脑室旁核（PVN）中GABA能抑制性张力的丧失导致脑干延髓头端腹外侧区（RVLM）过度活跃，从而增强交感神经流出。这种失衡在细胞水平表现为星状神经节（SG）中传出神经元兴奋性增加和心内神经节（ICG）中活动减少。机制上，这种交感神经过度兴奋与SG中KCNQ2表达下调有关。该基因编码对K⁺外流至关重要的钾通道亚基，其表达减少导致针对心肌的神经元放电频率增加。

**8 神经-心脏轴内的相互反馈机制**

TBI后，心-脑通讯被提议作为自我持续的恶性循环运作，概念上锚定于神经-心脏炎症小体轴。在该框架内，初始神经炎症反应，连同关键自主中心（如PVN和NTS）中GABA能抑制性张力的丧失以及HPA轴负反馈的破坏，作为持续交感神经过度激活的主要机制驱动因素。这种"儿茶酚胺风暴"引起外周应激，并通过NLRP3和p38 MAPK信号传导在心肌内触发全身炎症和氧化损伤。 resulting心脏功能障碍和血流动力学不稳定，以脑血流量减少和脉压升高为标志，直接损害脑灌注，同时加剧BBB破坏。

**9 体育锻炼在心脏疾病治疗中的作用**

持续体育锻炼仍然是维护整体健康、促进心血管耐力、肌肉力量和代谢平衡的最有效策略之一。根据当前国际指南，成人应每周进行150-300分钟中等强度或75-150分钟高强度有氧活动，同时进行两次涉及大肌群的力量训练。

心肺适能（CRF）整合心血管和肺效率，量化机体在持续体力 effort期间摄取和使用氧气的能力。CRF通过最大摄氧量（VO₂max）测量，标准化至体重。运动耐受性也通过代谢当量（METs）描述，其中1 MET对应静息耗氧量（3.5 mL O₂•kg^-1•min^-1）。

**10 心血管系统对体育锻炼的代谢适应**

生理适应根据训练方式而变化，主要分为有氧运动和抗阻运动。慢性有氧运动促进心血管适应，稳定自主神经控制和代谢。这一过程涉及β-肾上腺素能受体下调，限制过度交感神经刺激并降低基础心率。在分子水平，AMPK激活刺激胰岛素非依赖性GLUT4转位并上调PGC-1α，增强线粒体生物发生、脂质氧化和能量效率。

抗阻训练（RT）代表心血管调节的有力治疗策略。证据表明结构化RT干预后心脏事件减少约17%，并对血流动力学、代谢和脂质参数产生有利调节。meta分析研究表明，抗阻训练对健康个体以及心血管或代谢状况患者的内皮功能均有积极影响。

**11 体育锻炼作为治疗TBI诱导心脏疾病的非药物方法**

TBI诱导的病理生理学呈现多方面的后遗症，根据损伤严重程度和个体患者特征而有相当大差异。这种复杂性需要全面的跨学科治疗方法来有效最小化继发性损伤级联。体育锻炼在TBI后康复中作为治疗干预手段出现，在多个领域显示出显著改善，包括身体功能、心血管健康、认知性能和心理健康。

TBI的一个重要长期后果是慢性心血管疾病风险增加，包括缺血性心脏病、心力衰竭和卒中。这一增加的风险与较差的心肺适能（CRF）密切相关，CRF是机体运输和使用氧气能力的关键指标，通常以峰值摄氧量（VO₂ peak）量化。TBI幸存者经常呈现高血压、高脂血症和体力活动不足等风险因素，所有这些都导致死亡率增加和认知下降。因此，改善CRF的干预对该人群至关重要。

随机试验揭示了TBI患者显著的脑血管损伤，包括颈动脉顺应性（CAC）降低和脑血管阻力（CVR）增加，与健康对照相比。这些患者中观察到的脑血流量（CBF）与CVR之间的负相关表明，这种早期血管功能障碍导致TBI后常见的认知和情感缺陷。

与久坐TBI幸存者观察到的缺陷相反，接受有氧运动训练（AET）的患者显示出显著改善。例如，AET已被证明可改善TBI后的VO₂ peak和降低全身血压。VO₂ peak与神经心理学结局之间的强相关性支持增强有氧适能可减轻该人群抑郁症状的假设。此外，avasAET还被证明可改善VO₂动力学，反映运动时氧气摄取起始时的更快调整，与疲劳减少相关。

**12 探索TBI后心脏组织中体育锻炼的分子适应**

通过诱导支持健康的生理和分子适应，体育锻炼为心血管和精神疾病提供非药物治疗，并为TBI幸存者合并心脏和行为损伤提供可行的康复途径。其TBI后心脏保护作用被认为主要依赖于运动诱导的自主神经回路和神经-心脏通讯的调节，尽管精确的分子通路仍有待阐明。

一种潜在机制涉及炎症通路调节。例如，在β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素诱导的心脏功能障碍模型中，运动通过IL-10/STAT3信号级联提供保护。在该通路中，运动刺激巨噬细胞分泌抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）。IL-10随后激活STAT3转录因子，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增，这些MDSCs转而有助于改善心脏功能和减少病理重塑。

除直接神经元调节外，运动还影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。该系统的主要效应物血管紧张素II通过两个对立受体发挥作用：血管紧张素1型受体（AT1-R）和血管紧张素2型受体（AT2-R）。总体而言，AT1-R激活具有致病性，促进血管收缩、高血压、炎症和氧化应激。相反，AT2-R激活具有保护作用，介导血管舒张和抗炎效应。重要的是，AT2-R有助于抵消AT1-R驱动的交感神经驱动，因其在NTS的GABA能神经元上高表达，直接将RAAS与中枢抑制性控制联系起来。

**13 探索乳酸化作为心-脑轴分子介质的假设**

为解决TBI后心-脑通讯理解中的当前空白，提出了一种以运动诱导表观遗传修饰为中心的新概念框架。在该框架内，体育锻炼诱导循环乳酸显著系统性增加，其 readily穿越血脑屏障并到达关键自主控制中心，包括下丘脑室旁核（PVN）和孤束核（NTS），从而将外周代谢信号与中枢调节机制联系起来。

在这些微环境中，乳酸作为代谢底点和通过组蛋白乳酸化作用的表观遗传调节剂，一种直接调节基因转录的机制。这种运动诱导的乳酸化可能特异性上调GABA能系统内组分表达，从而增加中枢抑制性张力。这一机制至关重要，因为增强的GABA能信号传导直接对抗初始机械创伤触发的持续兴奋毒性和过量谷氨酸释放。

因此，抑制性张力的表观遗传恢复减弱过度活跃的交感神经流出并重新激活副交感神经控制。通过明确将乳酸化定位为关键分子介质，该框架提供了一个独特的新视角：它阐明了运动期间产生的外周代谢信号如何转化为中枢神经可塑性变化，最终挽救神经-心脏轴内的双向通讯。

**14 TBI人群运动处方的考虑**

TBI个体的运动处方应仔细个体化，鉴于该疾病的多因素性质。严重程度、症状波动、环境限制、个人特征和动机决定性调节训练反应。需要强调的是，在急性期和亚急性期，运动强度的安全进展仍有广泛争议，因为高强度或剂量不当的训练可能加剧症状并阻碍康复。

尽管体育锻炼的治疗潜力日益得到临床证据支持，将这些神经生物学益转化为临床实践需要严格精确以确保患者安全。在开始任何渐进训练之前，临床医师必须系统评估患者的绝对和相对心血管警示信号。

对于轻度TBI和脑震荡的康复者，安全完全取决于精确、实时的症状监测。利用 buffalo脑震荡踏车测试（BCTT）等验证方案，临床精度要求不可违反的停止标准以防止自主神经障碍加重。运动前，如果患者报告基线总体症状严重程度为10分制中7分或以上，运动暂时禁忌。在用力阶段，如果患者经历急性症状加重，比静息基线增加3分或以上，必须立即终止该次训练。

一旦这些严格的安全参数和临床稳定性标准得到满足，文献支持在轻度TBI后早期（脑震荡后2-14天）开始亚极量有氧运动可能显著减少持续性脑震荡症状的发生。相反，对于中度至重度TBI，虽然没有普遍定义的干预起始时间框架，但达到前述血流动力学和颅内稳定性是动员的绝对先决条件。

值得注意的是，20周的运动干预在严重TBI患者中显示认知测试显著改善，而较短的4至12周方案未能产生可比影响。最终，未来研究应优先考虑开发确定最佳有氧运动持续时间的方案，以在中度至重度TBI个体中产生显著效果。