《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Bile acids in Alzheimer’s disease: a double-edged sword in gut–liver–brain signaling and neurodegeneration
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ)沉积、tau病理、突触功能障碍、神经炎症和代谢损害为特征。越来越多的证据表明，胆汁酸（bile acids, BAs）传统上被认为参与脂质消化和肝脏代谢，但其亦可作为内分泌信号分子影响中枢神经系统（central nervous system, CNS）稳态。通过肠肝循环和微生物群依赖性生物转化，胆汁酸组成受到动态调控，并可调节外周代谢和免疫通路，进而对脑产生下游效应。值得注意的是，胆汁酸通过关键受体如法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR）以及Takeda G蛋白偶联受体5和G蛋白偶联胆汁酸受体1（Takeda G protein-coupled receptor 5 and G-protein-c Pietrazchen偶联胆汁酸受体1, TGR5/GPBAR1）进行信号转导，已成为连接肝脏-肠道生理学与神经炎症及神经退行性过程之间的机制性桥梁。AD和轻度认知障碍中已报道存在胆汁酸谱改变，越来越多的研究表明疏水性次级胆汁酸可能促进血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏和神经毒性。相反，亲水性胆汁酸可能发挥神经保护和抗炎作用。此外，胆汁酸驱动胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）和成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19, FGF19）等肠道激素的释放，突显了与认知和神经退行性相关的间接神经代谢通路。本叙述性综述综合了支持胆汁酸信号转导在AD发病和进展中作用的当前生物化学、实验和临床证据。研究人员讨论了受体介导的通路、微生物群-胆汁酸相互作用、神经免疫调节和转化视角，提出基于胆汁酸的生物标志物以及靶向FXR/TGR5信号转导的治疗策略可能代表未来AD干预的有前景途径。
# 引言
胆汁酸是两亲性小分子，参与消化吸收，并促进脂溶性维生素和膳食脂质的吸收。胆汁酸由肝脏肝细胞合成，储存于胆囊，在调节胆固醇稳态和胃肠功能中发挥关键作用。从肝脏释放至肠道的胆汁酸称为初级胆汁酸，如鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA）和胆酸（cholic acid, CA），它们经肠道细菌和肠肝循环发生修饰和反应形成次级胆汁酸，如熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）、石胆酸（lithocholic acid, LCA）和脱氧胆酸（deoxycholic acid, DCA）。在正常生理条件下，约95%的胆汁酸通过肠肝循环有效回收并储存于胆囊，仅约5%逃逸肠道重吸收而随粪便排泄。这一损失通过肝脏中初级胆汁酸的持续从头合成得到补偿。形成的胆汁酸增加量通过负反馈机制抑制肝脏胆汁酸的产生，以维持胆汁酸稳态。胆汁酸主要通过经典通路和替代通路从羟基胆固醇产生。羟基胆固醇亦存在于脑和肺等其他器官中，可由胆汁酸合成。正常生理条件下，每日约500 mg胆固醇用于胆汁酸合成。胆汁酸通过维持胆固醇溶解度而对胆固醇胆结石形成起保护作用；当胆固醇分泌超过胆汁酸溶解能力或胆汁酸产生减少时，即形成胆固醇胆结石。
此外，胆汁酸作为信号分子，促进肝脏、肠道和脑之间的串扰，从而形成肝-肠-脑轴。肝脏、肠道和脑主要通过体循环和迷走神经相互关联。因此，胆汁酸可穿过肠道屏障进入体循环，并通过血-脑屏障（BBB）到达脑部。值得注意的是，脑内结合型和游离型胆汁酸的来源尚不清楚。尽管如此，初级胆汁酸可在脑内从头合成，并参与脑胆固醇代谢。然而，大多数亲水性脑胆汁酸来源于体循环，其中亲脂性胆汁酸可直接通过BBB。亲水性胆汁酸通过胆汁酸转运蛋白穿过BBB。CNS中表达多种胆汁酸转运蛋白，包括下丘脑和其他脑区的钠-牛磺胆酸共转运多肽（sodium-taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP)、胆汁盐输出泵（bile salt export pump, BSEP)和顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)。近期研究表明， several endogenous bile acids can rapidly reach the hypothalamus and transiently increase within 30 to 60 min after physiological feeding at the beginning of the dark phase in mice. Nearly 40 diverse primary and secondary bile acids are present in the brain. In particular, enzymes essential for the synthesis of primary bile acids are expressed in astrocytes and oligodendrocytes. However, the enzymes required for the synthesis of secondary bile acids are not detected in the brain, suggesting that secondary bile acids in the brain are derived from the systemic circulation. Notably, unconjugated bile acids are small, lipid-soluble molecules that can cross the BBB. Therefore, brain concentration of unconjugated bile acids positively correlates with their plasma levels. On the contrary, conjugated bile acids are large, water-soluble molecules that cannot cross the BBB; thus, they depend on bile acid transporters, and their brain concentrations are not correlated with their plasma levels; therefore, conjugated bile acids have limited CNS effects.
# 引言部分核心要点
胆汁酸通过激活脑FXR和TGR5等众多受体在中枢发挥作用，调节神经递质活性和相关神经行为反应。研究表明，胆汁酸通过这些受体调节记忆和认知功能。TGR5广泛表达于神经元和星形胶质细胞，可限制小胶质细胞激活和神经炎症。FXR负向调节促炎细胞因子和炎症分子的转录。因此，TGR5/FXR轴可能对包括AD在内的不同神经退行性疾病中的神经炎症具有神经保护作用。重要的是，胆汁酸要么直接通过激活FXR和TGR5影响脑功能，要么间接通过调节肠道中的胆汁酸受体诱导神经保护性GLP-1和FGF19的表达来影响脑功能。此外，胆汁酸调节葡萄糖稳态和脑胰岛素信号转导。这些发现突显了胆汁酸对脑的多样化影响。
# AD中胆汁酸水平的改变
AD是痴呆最常见的原因，其特征为进行性脑神经退行性变，表现为认知下降和记忆损害。衰老、女性性别、高血压、ApoE4携带者、海马萎缩、神经毒素暴露、氧化应激、肥胖和代谢综合征是AD发展的可能危险因素。AD神经病理学特征为细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）肽和细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的进行性积累。Aβ是AD中活性氧（reactive oxygen species, ROS）的主要来源，Aβ诱导的神经毒性由过氧化氢及其他ROS介导，可通过抗氧化给药抑制。此外，tau蛋白在调节神经元微管、维持神经元功能和轴突运输中起关键作用，在AD中发生失调。因此，Aβ和NFTs的积累，连同氧化应激和神经炎症，通过多种相互关联的机制导致突触功能障碍和神经元凋亡。
在健康成人中，空腹血清总胆汁酸浓度通常为2-10 μmol/L，尽管这些数值可能随年龄和生理条件而变化。在AD中，胆汁酸谱的改变并非反映所有胆汁酸种类的均匀增加。相反，代谢组学研究表明初级胆汁酸选择性减少，同时特定细菌来源的次级胆汁酸升高，导致初级/次级胆汁酸比值改变。这种失衡与AD患者的认知下降、胆固醇代谢紊乱和肠-脑轴功能障碍密切相关，提示肠-脑轴破坏和胆固醇代谢改变，可能对神经炎症有影响。胆汁酸失调与AD病理之间的时间关系尚未完全确定。现有证据表明，胆汁酸改变可能通过影响神经炎症、胆固醇代谢和肠-脑信号转导而作为平行疾病调节因子发挥作用。然而，AD脑组织中胆汁酸相关基因表达缺陷以及次级胆汁酸产生增加的转变也可能反映已建立的神经病理学和肠-脑轴破坏的下游后果。因此，胆汁酸失调可能代表一种双向且阶段依赖性的过程，而非纯粹的启动性或继发性事件。
血清初级胆汁酸水平，包括CA和CDCA，以及次级胆汁酸如DCA和LCA，及其甘氨酸和牛磺酸结合衍生物（如GDCA、TDCA、GLCA和TLCA），在早期认知障碍、晚期认知障碍和AD患者中相对于健康对照发生改变的。值得注意的是，次级/初级胆汁酸比值增加与认知下降相关。PET成像和代谢组学研究已证实胆汁酸失调与已建立的AD生物标志物相关，包括CSF Aβ42/40比值（淀粉样病理）、p-tau217（tau病理）和神经丝轻链（轴突退行性变），提示胆汁酸代谢改变可能出现在疾病的早期生物标志物定义阶段。因此，血浆中的胆汁酸代谢物，如LCA、甘氨石胆酸、甘氨脱氧胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸，可作为诊断生物标志物并与AD认知损害相关。
然而，AD患者的血清胆汁酸水平与健康对照相比无显著差异。次级胆汁酸参与认知损害和AD的发展。此外，认知损害和AD患者血清中疏水性次级胆汁酸水平升高，特别是DCA和LCA。这些疏水性胆汁酸水平升高与实验模型中的BBB破坏和神经元功能障碍相关。此外，AD患者脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）胆汁酸代谢物的改变与CSF tau和Aβ水平相关。
# 胆汁酸对AD神经病理学的直接作用
值得注意的是，少量胆汁酸在脑内局部合成。在脑内，胆汁酸通过激活肝X受体（liver X receptors, LXRs）和TGR5调节脑胆固醇稳态和突触可塑性。研究表明，初级胆汁酸在各种脑疾病中表现出抗炎和神经保护效应。然而，次级胆汁酸通过诱导BBB损伤和神经炎症（包括肝性脑病）具有神经毒性作用。因此，胆汁酸对脑的直接影响是矛盾的，可能是受体依赖性的。
## LXR在AD中的作用
LXRs是在外周和中枢表达的核受体，调节炎症和胆固醇代谢。LXR有两种亚型，LXRα和LXRβ，与过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs）形成异二聚体。LXRα和LXRβ均在脑中表达；然而，LXRβ高表达，约为LXRα的3-5倍，提示LXRβ主要介导脑内胆汁酸作用。LXRα主要表达于代谢活跃的组织，包括肠道、脂肪组织、肝脏和肾脏。LXRα和LXRβ共享靶基因，使它们能够在调节胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG5/8时相互补偿。LXRα和LXRβ在小鼠中的配体结合域和DNA结合域有77%的同源性。LXRs与PPARs一起是参与调节脑胆固醇的主要核II型受体。
研究表明，LXRs通过减少Aβ的产生和积累而对AD的发展和进展表现出神经保护作用。LXRs通过调节APP加工和减少Aβ神经毒性在AD发病机制中发挥关键作用。LXR激动剂抑制小胶质细胞激活和促炎细胞因子的释放，从而抑制AD中神经炎症的进展。LXR激动剂如T0901317和GW3965降低了Aβ水平和不可溶性Aβ积累。特别是，T0901317降低海马中Aβ
42水平并逆转转基因小鼠的认知损害。此外，LXR激动剂通过增加脑内不可溶性Aβ的清除来降低转基因小鼠间质液中的Aβ水平。LXR激动剂T0901317增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，但不增强周细胞吞噬作用。值得注意的是，T0901317增强胆碱能神经元中的神经发生，从而减轻AD中的认知损害和记忆丧失。近期，研究人员证明LXR激动剂22-ketositosterol通过增加培养的原代神经元和转基因APP小鼠中的胆固醇外流来减缓AD神经病理学的进展。此外，22-ketosterol抑制转基因APP小鼠海马和大脑皮层中的小胶质细胞和星形胶质细胞，而不影响Aβ积累，提示LXR的抗炎效应独立于Aβ产生和积累。
此外，LXR的药理学激活通过增强Aβ清除和减少老年斑块负荷来改善AD模型中的认知损害。鉴于胆汁酸合成与胆固醇稳态之间密切的代谢关系，初级胆汁酸可能通过受体串扰和胆固醇代谢调节间接影响LXR调控的通路。然而，CA或CDCA在CNS内直接激活LXR尚未得到确证。激活的LXR，特别是在海马和前额叶皮层中，已被证明可增强神经传递、神经发生、突触可塑性和神经内分泌调节。因此，伴随初级胆汁酸显著减少的胆汁酸改变削弱了LXR介导的神经保护信号转导。此外，LXRs通过增加miR-7和RNA结合蛋白的表达来增强脑胰岛素敏感性，进而调节胰岛素受体、胰岛素受体底物1和胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme, IDE）的表达。脑胰岛素抵抗通过增加APP基因表达进而导致不可溶性Aβ过度产生而促进AD进展。脑胰岛素抵抗还触发神经元代谢缺陷，导致氧化应激和相关神经退行性变。研究表明，胆汁酸通过激活脑LXRs来减轻脑胰岛素抵抗和AD的进展。
有趣的是，FGF19/成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）信号转导通过由肠FXR激活介导的典型负反馈机制抑制肝脏胆汁酸产生。胆汁酸诱导肠细胞FXR激活后，FGF19（啮齿动物中为FGF15）释放并通过肝FGFR4信号转导抑制CYP7A1表达，从而减少胆汁酸合成。虽然TGR5和LXR参与更广泛的胆汁酸相关代谢和炎症信号转导通路，但它们并非这种反馈抑制的主要介导者。
## TGR5在AD中的作用
TGR5是G蛋白偶联受体超家族成员，在包括脑在内的各种组织中广泛表达。TGR5于2003年首次被发现为脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的巨噬细胞激活的抑制剂。TGR5是第一个被识别的胆汁酸受体，在许多脑区广泛表达，特别是前额叶皮层和海马。TGR5被认为是胆汁酸和能量稳态以及葡萄糖代谢的代谢调节因子，通过调节细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）和核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）发挥作用。在CNS中，TGR5表达较低，但在海马、下丘脑、垂体和大脑皮层中相对较高。TGR5被胆汁酸和其他内源性激动剂（如神经类固醇）以及外源性激动剂（包括环丙沙星抗生素和天然萜类化合物）激活。TGR5信号转导通过激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）介导，cAMP抑制NF-κB表达。此外，TGR5通过ERK信号转导调节脑中GABA能神经元的兴奋性。激活的TGR5介导胆汁酸在下丘脑中的饱食效应。一致地，直接向CNS施用胆汁酸或TGR5激动剂可诱导小鼠厌食。此外，在生理条件下，TGR5调节情绪和认知功能。然而，脑TGR5失调与小鼠抑郁症状的发展相关。值得注意的是，脑TGR5表达在慢性应激中高度降低。此外，TGR5通过抑制caspase-3表达减少氧化应激和神经元凋亡。前临床研究发现，TGR5激动剂INT-777通过促进神经发生、抑制神经元凋亡和调节锥体神经元放电来减轻链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导的小鼠认知损害。有意义的是，胆汁酸激活TGR5通过促进cAMP-PKA-CREP信号转导通路和表达来调节海马谷氨酸释放。此外，激活的脑TGR5通过抑制小胶质细胞激活和减少促炎细胞因子释放来缓解肝性脑病诱导的神经炎症。同样，TGR5激动剂INT-777通过抑制MPTP帕金森病（Parkinson's disease, PD）模型中的小胶质细胞来减少神经炎症和神经退行性变。
此外，INT-777通过抑制促炎细胞因子释放、caspase激活和调节海马和前额叶皮层中的神经元凋亡来减少Aβ诱导的神经毒性。研究表明，肠道微生物群介导的胆汁酸（主要是UDCA）通过激活TGR5和抑制缺血性卒中模型中小鼠的NLRP3炎症小体来增强认知功能和神经功能。这些发现确定了TGR5在预防AD发生和发展中的神经保护效应。多项研究表明，脑TGR5激活抑制NF-κB等信号转导通路，这些通路参与AD的发病机制。例如，天然熊胆粉通过TGR5激活抑制BV2小胶质细胞中激活小胶质细胞释放促炎细胞因子。此外，番茄汁通过TGR5激活改善认知损害。此外，CDCA通过包括TGR5激活在内的不同机制减轻AlCl
3诱导的大鼠AD。
然而，早期AD小鼠脑中DCA增加诱导脑TGR5上调和认知损害的发展。激活的TGR5增强APP加工和γ-分泌酶激活。实验研究发现，小鼠AD模型中肝胆固醇合成和初级胆汁酸产生减少，而次级胆汁酸产生增加，提示这些胆汁酸通过TGR5激活发挥有害作用。次级胆汁酸血浆水平升高伴随初级胆汁酸减少，通过适应性不良的TGR5信号转导促进AD发展。因此，胆汁酸在TGR5激活后产生不同的下游效应。胆汁酸描绘了TGR5激活的主要细胞内信号转导通路，突显其在调节cAMP依赖性信号转导、氧化应激、炎症反应和CNS内神经元存活中的作用。初级胆汁酸激活TGR5、FXR和相关受体，导致随后的神经保护结果。相反，特定疏水性次级胆汁酸如DCA和LCA与神经炎症和BBB破坏等有害后果相关，部分通过适应性不良的TGR5信号转导。重要的是，UDCA和TUDCA发挥确立的神经保护、抗炎和抗凋亡效应。因此，TGR5介导配体特异性和情境依赖性影响，而非作为内在神经保护性或神经毒性受体发挥作用。
# 胆汁酸对AD神经病理学的间接作用
## 肠-脑轴
肠-脑神经轴是一个双向通讯网络，整合微生物代谢物、肠内分泌信号、免疫介质和直接神经通路。除全身代谢和炎症信号外，包括胆汁酸在内的肠道来源因子调节迷走神经传入传递和肠神经系统活性，从而影响中枢突触功能、神经炎症和认知过程。该整合轴的失调与AD和其他神经退行性疾病相关。此外，AD等脑疾病改变肠道微生物群组成。研究表明，肠道微生物群改变和肠道菌群失调的发展损害肠道屏障完整性，导致肠道代谢物随后穿过BBB进入脑。胆汁酸通过其抗菌和去污效应促进肠道微生物群的成熟和多样性。胆汁酸还通过FXR依赖性通路维持肠道屏障完整性。然而，胆汁酸通过TGR5信号转导通过诱导神经保护性GLP-1和FGF19的表达来保护肠-脑轴。
研究表明，肠菌群失调通过肠-脑轴触发AD神经病理学，诱导神经毒性Aβ的产生和积累。重要的是，肠菌群失调在小鼠脑Aβ积累和相关神经炎症之前触发肠肌丛Aβ的产生和积累。值得注意的是，AD患者和转基因小鼠的肠道尸检中检测到Aβ沉积。因此，AD中肠Aβ病理先于脑Aβ病理。此外，肠菌群失调与肠道代谢物改变相关，特征是保护性短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）水平降低和神经毒性氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）水平升高。
特定肠道细菌类群负责初级胆汁酸7α-脱羟基化为次级胆汁酸。XIVa群梭菌成员，特别是Clostridium scindens、Clostridium hylemonae和Clostridium hiranonis，在将CA和CDCA分别转化为DCA和LCA中起核心作用。这些物种表达胆汁酸诱导型操纵子，编码次级胆汁酸产生所需的酶促机制。因此，这些类群的失调可能将胆汁酸组成转向更多疏水性和潜在神经活性物种。这些胆汁酸，特别是DCA和LCA，已知可诱导促炎细胞因子释放、肠道炎症和屏障功能障碍。病例对照研究表明，微生物菌群失调改变脂质代谢，包括上调负责合成疏水性次级胆汁酸的细菌物种。例如，PD患者阑尾胆汁酸分析显示DCA和LCA水平较健康对照升高。阑尾和回肠的蛋白质组学和转录组学分析进一步证实了这些发现，突显胆汁酸调节和胆固醇稳态的破坏。值得注意的是，脑组织中检测到的一些胆汁酸无法通过局部合成解释，提示肠道微生物群来源并运输至脑。尽管大部分证据来自PD，但类似的肠道微生物群-胆汁酸机制越来越多地牵涉AD，并可能促进认知下降。
此外，肠菌群失调产生的次级胆汁酸和有毒代谢物可影响迷走神经的神经活动。迷走神经是副交感神经系统的重要组成部分；它含有80%的传出纤维和20%的传入纤维。迷走神经可检测肠道微生物群产生的各种代谢物并将其传递至脑。它对肠道炎症和神经炎症具有强效的抗炎作用。因此，迷走神经是肠道和脑之间的界面。值得注意的是，迷走神经阻止AD中的小胶质细胞激活和神经炎症发展。此外，迷走神经通过诱导突触可塑性具有增强认知的作用，从而减轻AD的发生和发展。然而，AD中外周和中枢Aβ导致迷走神经神经传递减少。
亲水性胆汁酸如UDCA和TUDCA在前临床AD模型中表现出神经保护、抗炎和抗凋亡效应，包括减轻Aβ病理和保持认知功能。然而，尽管实验数据令人鼓舞，UDCA/TUDCA在AD中的临床评估仍然有限，需要进一步的对照试验来确定疗效和最佳给药策略。
因此，由肠菌群失调和相关胆汁酸改变驱动的肠-脑轴失调可能促进AD的发生和发展。因此，旨在恢复初级胆汁酸信号转导同时限制过量次级胆汁酸产生的治疗策略可能代表调节AD肠-脑轴功能障碍的有前景途径。因此，通过益生菌、益生元和精选膳食补充剂恢复肠道微生物平衡已成为AD的潜在治疗策略。益生菌和合生元干预据报道可调节微生物组成、增强短链脂肪酸产生、影响胆汁酸代谢并改善肠道屏障完整性。这些效应可减少全身和中枢神经炎症并通过肠-脑轴支持认知功能。尽管目前临床证据仍属初步且存在异质性，靶向微生物群的干预措施代表AD管理中的有前景辅助方法。
## GLP-1
GLP-1是从L细胞释放的肠道激素，参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胰高血糖素释放抑制。GLP-1具有多种生理和药理特性。GLP-1改善血糖稳态并减少食欲，从而有效预防糖尿病和肥胖。此外，GLP-1通过抑制神经炎症和氧化应激对AD和其他神经退行性疾病具有神经保护效应。GLP-1通过激活在CNS广泛表达的GLP-1受体（GLP-1 receptor, GLP-1R）改善认知功能。研究表明，GLP-1R激动剂通过减少Aβ和tau蛋白的积累以及增强AD模型中神经保护性脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达来减少AD神经病理学。因此，增强脑GLP-1信号转导可能减轻AD发病机制。
此外，胆汁酸通过激活TGR5和FXR并增加小鼠ASBT表达来触发肠道L细胞释放GLP-1。TUDCA和牛磺石胆酸盐通过初级肠道培养物中的cAMP信号转导增加GLP-1分泌。因此，胆汁酸被认为通过TGR5/LXR信号转导通路激活GLP-1分泌来有效管理糖尿病。病例对照研究表明，餐后胆汁酸水平与GLP-1和肠道激素肽YY呈正相关，与胃饥饿素呈负相关。许多研究已证实TGR5和LXR对L细胞释放GLP-1的影响。例如，天然产物姜黄素作为TGR5激动剂和FXR拮抗剂，已被证明可增强雄性小鼠L细胞释放GLP-1。一致地，用甲状腺激素抑制肠道LXR可改善小鼠L细胞释放GLP-1。同时，目前批准用于2型糖尿病和肥胖治疗的GLP-1受体激动剂在AD模型和早期临床研究中显示出神经保护效应。鉴于其确立的安全性特征和调节中枢胰岛素信号转导及神经炎症的能力，基于GLP-1的治疗代表靶向胆汁酸介导的肠-脑信号转导通路的有前景转化途径。未来研究应确定胆汁酸-GLP-1信号转导调节是否对AD生物标志物定义的阶段产生疾病修饰效应。
## FGF19
FGF19是调节脂质和葡萄糖代谢以及维生素D
3稳态的肠道来源循环生长因子。FGF19蛋白是FGF蛋白的亚类，包括FGF19、FGF21和FGF23。FGF19与其他生长因子相比对FGF受体亲和力较低。FGF19信号转导调节记忆和认知功能，脑FGF19 mRNA表达降低与抑郁和认知损害的发展相关。FGF19通过减少Aβ产生和积累以及相关神经退行性变发挥神经保护作用。研究表明，FGF19/FGFR信号转导通过刺激BDNF增强海马神经发生，从而减轻血管性痴呆和动物模型中的认知损害。值得注意的是，FGF19/FGFR信号转导在AD和其他类型痴呆中高度失调。因此，激活脑FGF19/FGFR信号转导可减缓AD进展。研究表明，FGF19/FGFR信号转导通过涉及TGR5/LXR信号转导通路的负反馈机制抑制肝脏胆汁酸产生。FGF19/FGFR信号转导抑制导致胆汁酸过度产生。然而，胆汁酸刺激肠道释放FGF19，其通过肠-脑轴激活小鼠下丘脑FGFR。下丘脑FGFR增强神经保护性神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）的释放，NPY调节脑胰岛素敏感性。因此，胆汁酸激活外周FGF19/FGFR信号转导并通过肠-脑轴减轻AD中的认知下降。此外，FGF19/FGFR信号转导通过负反馈机制抑制肝脏胆汁酸产生。胆汁酸合成的负反馈调节主要通过FGF19/15-FXR通路介导。
## 5-羟色胺
5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）是在CNS和外周神经系统以及肠道和血小板中表达的神经递质。约90-95%的总5-HT由肠黏膜肠嗜铬细胞产生。肠嗜铬细胞释放5-HT由乙酰胆碱和炎症激活。5-HT在预防AD和其他神经退行性疾病中的神经退行性变、氧化应激和神经炎症中起关键作用。有趣的是，AD脑中的5-HT表达在动物和人类中均高度降低，这与认知损害和AD神经病理学进展相关。此外，5-HT刺激胆囊收缩和胆汁酸排泄并诱导肠道ASBT表达。此外，5-HT介导TGR5对L细胞的营养效应，导致GLP-1释放。5-HT信号转导抑制通过调节FXR减弱胆汁酸释放。此外，TGR5激活L细胞释放5-HT。前临床研究表明，TGR5基因敲除减少L细胞释放5-HT。相反，FXR在外周和中枢均抑制5-HT释放。在FXR敲除小鼠中，由于脑5-HT神经传递增加，抑郁症状较低。因此，胆汁酸通过调节TGR5/FXR增加肠道5-HT，进而通过肠-脑轴减轻AD的发生和发展。
综合而言，穿越BBB的胆汁酸对AD发病机制具有直接神经保护作用。此外，胆汁酸调节肠道微生物群、TGR5/FXR轴和肠道5-HT，从而改善肠-脑轴并间接保护免受AD神经病理学影响。然而，本综述存在若干局限性，包括临床研究的缺乏，这限制了胆汁酸在AD中的临床意义。此外，AD中胆汁酸的因果关系未在分子水平探讨。此外，未相应修订胆汁酸类似物或受体激活剂在AD患者中的使用和长期效应。尽管存在这些局限性，本综述提示胆汁酸通过调节脑信号转导通路可能在AD管理中提供临床益处，这一说法有待进一步研究证实。
