《Neurological Sciences》：Efficacy and safety of CGRP monoclonal antibodies in chronic migraine: a systematic review integrating randomized and real-world evidence
背景与目的：慢性偏头痛（Chronic Migraine, CM)是一种具有高致残性的神经系统疾病，以每月≥15天头痛为特征，其中至少8天具有偏头痛特征。尽管目前已有预防性治疗手段，但传统治疗常因疗效不佳和耐受性差而受限。靶向降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）或其受体的单克隆抗体作为一种基于作用机制的预防性治疗方法应运而生。本系统评价旨在评估靶向CGRP的单克隆抗体在慢性偏头痛预防中的疗效、安全性及临床相关性。
材料与方法：研究人员对PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了全面文献检索，时间跨度从建库至2025年7月。纳入标准包括评估靶向CGRP的单克隆抗体在成年慢性偏头痛患者中应用的随机对照试验和观察性真实世界研究。本评价遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO数据库注册(CRD420261284751)，最终从1688条检索记录中纳入11项研究。
结果：在纳入的研究中，靶向CGRP的单克隆抗体一致显示出降低偏头痛发作频率、提高≥50%应答率以及良好的安全性特征。随机对照试验显示出相较于安慰剂的稳健疗效，而真实世界研究则证实了其在更具异质性和治疗抵抗性人群中的有效性。然而，结局指标定义的差异性，特别是每月偏头痛天数(Monthly Migraine Days, MMDs)与每月头痛天数(Monthly Headache Days, MHDs)之间的区别，以及研究设计的差异，导致各研究结果间存在异质性。
结论：靶向CGRP的单克隆抗体是慢性偏头痛的一种有效且耐受性良好的预防性治疗选择，在随机对照和真实世界环境中均显示出具有临床意义的获益。尽管现有证据充分，但仍需进一步研究以评估长期结局、优化治疗策略并改善结局指标的标准化。
引言
慢性偏头痛(Chronic Migraine, CM)代表了三叉神经血管系统的持续性功能紊乱，其特征为持续性伤害性感觉敏化，而非单纯的发作性复发。临床上，CM定义为每月≥15天头痛，其中至少8天具有偏头痛特征，该病在生活质量、工作效率及心理健康方面造成沉重负担。越来越多的证据表明，降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）信号转导的失调在维持这种病理状态中起核心作用。在这一复杂的病理生理学框架内，CGRP已成为连接外周三叉神经激活与中枢疼痛放大的关键介质。将CGRP识别为偏头痛发病的关键驱动因素，标志着预防性治疗范式的转变，推动了基于作用机制的治疗发展，特别是针对CGRP配体或其受体的单克隆抗体。CGRP阻断的临床相关性最初由依瑞奈尤单抗(Erenumab)的随机对照试验确立，该试验在偏头痛人群中显示出显著的预防性疗效和良好的耐受性。这些发现随后得到国际及欧洲共识声明和临床指南的强化，目前这些指南已将靶向CGRP的治疗认可为发作性和慢性偏头痛的循证预防选择。此外，真实世界研究提供了补充证据，支持其在更具异质性和治疗难治性人群中的有效性。
自依瑞奈尤单抗获批以来，其他靶向CGRP配体的单克隆抗体进一步拓展了治疗格局。加卡奈珠单抗(Galcanezumab)和瑞美奈珠单抗(Fremanezumab)在慢性偏头痛患者中显示出一致疗效，包括既往预防性治疗失败的患者，关键性试验如REGAIN、CONQUER和FOCUS证实了这一点。依普奈珠单抗(Eptinezumab)静脉给药进一步凸显了预防获益快速起效的潜力，包括在临床挑战性亚组如药物过度使用性头痛患者中，尽管主要终点的实现存在研究间异质性。
尽管证据基础稳健，重要的临床和方法学不确定性仍然存在。特别是靶向CGRP治疗在CM预防性治疗路径中的最佳定位——尤其就疾病难治性、启动时机和真实世界有效性而言——尚未完全明确。此外，现有证据综合常将异质性终点（如每月偏头痛天数和每月头痛天数）合并分析，未充分处理其非等价性；且常在未将其充分整合到临床解释中的情况下报告偏倚风险评估。随机对照试验与真实世界证据之间缺乏区分可能进一步模糊不同临床环境中的治疗反应差异，特别是在治疗抵抗性人群中。
本评价总结现有关于靶向CGRP治疗慢性偏头痛预防的证据。与以往评价不同，研究人员整合来自随机对照试验和真实世界研究的数据，涵盖不同偏头痛表型和治疗难治程度。特别关注区分随机和真实世界环境来源的证据，通过单独评估MMDs和MHDs解决终点异质性问题，并将方法学质量纳入疗效和安全性结局的解释中，旨在提供临床导向且概念整合的当前证据解读。
材料与方法
本系统评价旨在评估靶向CGRP通路的单克隆抗体作为慢性偏头痛预防性治疗的疗效和安全性。评价遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO数据库前瞻性注册(CRD420261284751)。
研究人员在三大生物医学数据库（PubMed、Scopus和Web of Science）中应用全面检索策略以捕获相关文献。检索结合受控词汇和自由文本术语（如"慢性偏头痛"、"CGRP"、"单克隆抗体"、"预防性治疗"、"疗效"、"安全性"），包括特定药物名称（依瑞奈尤单抗、瑞美奈珠单抗、加卡奈珠单抗和依普奈珠单抗），覆盖所有可检索字段以最大化敏感性和范围。预先定义的检索策略针对每个数据库进行调整。不限制发表日期，仅考虑英文发表的研究。
研究筛选流程遵循PRISMA框架，包括识别、筛选、合格性和纳入阶段。初始检索获得1688条记录（PubMed：376；Scopus：912；Web of Science：400）。去除726条重复后，954条记录进行标题和摘要筛选，其中922条因与CM中CGRP靶向预防无关而被排除。32篇全文文章评估合格性，最终因缺少结局数据、不可比干预措施或方法学质量不足排除21篇，11项研究纳入最终定性综合。
研究问题和合格性标准按照PICO框架定义。研究对象为成年患者（≥18岁），诊断为CM（每月≥15天头痛，其中至少8天具有偏头痛特征）。干预措施包括靶向CGRP通路的单克隆抗体（依瑞奈尤单抗、加卡奈珠单抗、瑞美奈珠单抗和依普奈珠单抗）。对照包括安慰剂或标准口服预防性治疗（如有）。结局评估每月偏头痛天数或每月头痛天数的变化、≥50%应答率以及安全性结局（包括不良事件和治疗中断），特别关注MMDs与MHDs的区别。
合格研究包括在人群中开展并以英文发表的随机对照试验和真实世界观察性研究，前提是其在CM人群或具有相关CM数据的混合人群中报告可提取的疗效和/或安全性结局。系统评价、Meta分析、社论、会议摘要和非英文文章被排除，但其参考文献列表经筛选以识别额外相关研究。
数据提取系统开展，收集研究设计、患者特征、干预细节、疗效结局和安全性信息。特别强调结局定义的差异，特别是关于MMDs和MHDs，以确保结果的适当解释。
纳入研究的方法学质量采用Cochrane偏倚风险2(Risk of Bias 2, RoB 2）工具评估随机对照试验，采用ROBINS-I工具评估观察性研究。偏倚风险评估纳入发现解释，特别是在比较随机和真实世界证据时。
鉴于研究在设计、患者人群、随访持续时间和结局定义（MMDs vs. MHDs）方面存在异质性，未进行定量Meta分析。相反，开展了定性综合。随机对照试验和观察性研究分别分析，基于MMDs和MHDs的结局独立评估以避免不适当的比较。
结果
纳入研究的质量与偏倚风险
根据预先定义的合格性标准进行全文评估后，纳入11项研究，涵盖成年慢性偏头痛患者。所有纳入研究均评估靶向CGRP通路治疗用于预防性治疗的疗效和安全性。研究中，主要疗效结局定义为MMDs或MHDs的减少（取决于研究设计），并与安慰剂或活性对照进行比较。
偏倚风险使用经验证的方法学工具评估：修订版Cochrane随机试验偏倚风险工具(RoB 2）用于随机对照试验；干预非随机研究的偏倚风险(Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions, ROBINS-I）用于观察性研究。可视化摘要使用robvis工具生成。
偏倚风险分别对随机对照试验和观察性研究进行评估。在随机对照试验中，大多数被判定为总体低偏倚风险，反映稳健的研究设计、适当的随机化过程和一致的结局评估。特定领域存在一些担忧，主要与预期干预偏移和缺失结局数据有关。
相比之下，观察性研究被判定为中等至严重偏倚风险，主要由于混杂和参与者选择，同时对非随机治疗分配存在额外担忧。总体而言，这些评估表明支持靶向CGRP治疗的随机证据基础稳健，同时强调对观察性研究发现需谨慎解读。偏倚风险评估在结果解释中予以考虑。
研究筛选与特征
通过数据库检索共识别1688条记录。去除重复后(n=726)，954条记录进行标题和摘要筛选，其中922条被排除。32篇全文文章评估合格性，21篇因研究设计不当或缺少相关结局数据被排除。最终11项研究符合预先定义的纳入标准并纳入定性综合。
纳入研究评估了靶向CGRP的单克隆抗体在慢性偏头痛患者中于随机和真实世界环境中的疗效和安全性。总体而言，证据体系一致显示出临床意义的偏头痛频率降低、改善的应答率和有利的安全性特征，尽管根据研究设计、患者特征和结局定义观察到变异性。
随机对照试验的证据
Tepper等的关键性II期试验首次提供了依瑞奈尤单抗预防性疗效的有力证据。该研究中667例患者随机分配至安慰剂或依瑞奈尤单抗组，显示MMDs减少-6.6天，而安慰剂组为-4.2天。
随后开展的III期试验确认并扩展了这些发现。REGAIN研究中，加卡奈珠单抗相较安慰剂显著减少MHD（-4.8 vs. -2.7 MHD）。类似地，CONQUER试验证实加卡奈珠单抗在既往预防性治疗失败的患者中实现MMDs的临床意义降低（-4.1 vs. -1.0）。瑞美奈珠单抗在FOCUS试验的治疗抵抗性人群中显示可比疗效（-4.1 vs. -0.6 MMD）。
额外随机证据确认不同人群中的疗效。DRAGON研究显示亚洲患者接受依瑞奈尤单抗治疗的MMDs显著减少（-8.2 vs. -6.6）。相比之下，评估依普奈珠单抗在慢性偏头痛合并药物过度使用性头痛患者中应用的SUNLIGHT试验未达到主要终点，尽管在次要结局中观察到数值改善。汇总分析进一步支持瑞美奈珠单抗在老年人群中的疗效。
头对头证据进一步支持靶向CGRP治疗的治疗特征。HER-MES试验中，依瑞奈尤单抗显示相较托吡酯更优的耐受性和治疗保留率，因不良事件导致的治疗中断率显著更低（10.6% vs. 38.9%）。
真实世界证据进一步证实这些发现。真实世界观察性研究显示不同单克隆抗体在偏头痛频率降低和临床意义应答率方面的一致性。多中心队列研究显示靶向CGRP单克隆抗体相较奥那肉毒毒素A(OunabotulinumtoxinA)更大的MMDs降低（-13.0 vs. -8.7）。类似地，回顾性队列研究报告依瑞奈尤单抗相较托吡酯更高的应答率和更好的耐受性。此外，联合治疗研究显示靶向CGRP治疗与奥那肉毒毒素A联合应用时进一步减少MHD（-5.7 MHD）。
研究间变异性的相关来源是结局定义的异质性，特别是MMDs与MHDs的使用，两者不可直接互换。随机试验更常使用MMDs，而一些研究如REGAIN以MHDs作为主要终点报告，使研究间直接比较复杂化。
随机和观察性研究中，靶向CGRP单克隆抗体均显示有利的安全性和耐受性特征。随机试验中不良事件通常轻至中度且与安慰剂相当，而真实世界研究确认低中断率和良好耐受性。
鉴于安全性报告、不良事件定义、报告阈值、结局定义（MMDs vs. MHDs）和随访持续时间的异质性，安全性结局的定量汇总分析在方法学上不适当。
总体而言，现有证据显示靶向CGRP单克隆抗体在降低偏头痛负担方面一致且具有临床意义，得到随机和真实世界数据的支持，安全性特征良好。
讨论
主要发现
本系统评价显示，靶向降钙素基因相关肽通路的疗法从根本上重塑了慢性偏头痛的预防治疗格局。在随机对照试验和真实世界观察性研究中，靶向CGRP的单克隆抗体一致产生MMDs的临床意义降低，应答率优于安慰剂，且在比较环境中优于传统口服预防性治疗。
重要的是，这些获益不限于选择性试验人群，而是扩展至临床复杂和难治性治疗患者，包括多种既往预防性治疗失败者。III期和IIIb期试验证据支持CGRP单克隆抗体类药物疗效的稳健性和持久性，即使在传统认为治疗抵抗的人群中亦然。这些发现共同表明，CGRP阻断的治疗相关性超越了个体药物，反映了一种在疾病严重程度和治疗史不同阶段保持有效的类效应机制。
生物学原理与现有文献比较
靶向CGRP治疗的临床疗效得到确立的病理生理学框架支持，该框架将CGRP识别为偏头痛中的关键介质，偏头痛越来越被理解为中枢感觉处理障碍。这一生物学原理得到实验和转化证据进一步支持，证明三叉神经血管系统和CGRP信号转导在偏头痛发生中的作用。
CGRP通路抑制用于慢性偏头痛预防的初始支持来自早期随机试验。Tepper等的II期研究提供了首个稳健的疗效证据，显示MMDs显著减少且安全性与安慰剂相当。这些发现随后被关键性III期试验确认。REGAIN研究中加卡奈珠单抗显著减少MHD，CONQUER试验将这些观察扩展至高度治疗抵抗人群。类似地，瑞美奈珠单抗在FOCUS试验中显示既往预防失败患者的疗效。
超越个体试验，Meta分析证据确认靶向CGRP单克隆抗体相较安慰剂在降低偏头痛频率和改善应答率方面的优越性，耐受性特征良好。此外，基于指南的评估支持其作为循证预防性治疗的使用，特别是对传统治疗反应不足的患者。
头对头和比较研究提供了证据基础的重要进展。HER-MES试验显示依瑞奈尤单抗相较托吡酯更优的耐受性和治疗保留率，这些发现与显示相较传统口服预防药改善疗效和耐受性的真实世界证据一致。
临床影响与真实世界相关性
真实世界证据进一步支持这些发现的外部有效性，证明随机试验中观察到的疗效在日常临床实践中基本得以维持。观察性研究确认异质性患者人群中的持续有效性和良好耐受性。
此外，联合方案——如靶向CGRP单克隆抗体作为奥那肉毒毒素A的附加治疗——提示在高度治疗抵抗患者中优化治疗的潜在策略。这些发现强调靶向CGRP治疗在个体化治疗策略中的灵活性。
除偏头痛频率降低外，靶向CGRP治疗在患者报告结局方面显示有意义改善，包括生活质量、工作效率和日常功能。这些结局反映慢性偏头痛的沉重负担，并强调有效预防性治疗的更广泛临床相关性。
然而，并非所有患者群体的治疗反应均一致。更复杂人群（如药物过度使用性头痛患者）中结局的变异性提示临床异质性在决定治疗反应中起重要作用。这 highlights 进一步研究以识别反应预测因素和完善个体化治疗方法的必要性。
方法学考量与局限性
尽管现有证据一致，若干局限性应予承认。首先，研究间存在 substantial 临床和方法学异质性，特别是关于患者人群、既往治疗暴露和研究设计。
其次，结局定义的异质性——特别是MMDs与MHDs的使用——代表关键方法学局限。这些终点不可直接互换，可能影响研究间结果的解释和可比性。
第三，尽管随机对照试验提供高内部有效性，其可推广性可能因选择性患者人群而受限。相反，真实世界研究提供更大外部有效性，但固有地受混杂和选择偏倚影响，与本评价中识别的一致为中等至严重偏倚风险相符。
最后，多项研究的随访持续时间相对较短，限制关于长期疗效和安全性的结论。尽管新兴数据提示持续获益，仍需进一步长期研究。
治疗意义与未来方向
慢性偏头痛管理中的核心问题并非靶向CGRP治疗是否有效，而是如何在治疗算法中最佳定位。随机和真实世界研究的证据汇合提示，其有利耐受性和治疗持续性可能支持在特定患者中更早使用，特别是疾病负担高或对传统治疗耐受性差者。
总体而言，累积证据支持向更个体化和灵活治疗策略的转变。未来研究应聚焦于长期结局、药物间比较有效性，以及识别反应预测因素以指导个体化治疗决策。解决这些缺口对于优化预防策略和改善慢性偏头痛长期结局至关重要。
结论与未来方向
本系统评价强调，靶向降钙素基因相关肽通路的疗法如何转变了慢性偏头痛的预防管理，从非特异性药理学方法转向基于疾病病理生理学的机制导向治疗策略。在随机对照试验和真实世界研究中，靶向CGRP的单克隆抗体一致显示MMDs的临床意义降低、改善的应答率和有利的耐受性特征。
重要的是，这些获益扩展至临床复杂和治疗抵抗性人群，解决了对常规预防性治疗反应不足患者的重大未满足需求。真实世界和观察性研究的证据进一步支持这些发现的外部有效性，确认在更具异质性的临床环境中持续有效性和可接受耐受性，尽管此类数据因固有偏倚风险需谨慎解读。
除偏头痛频率降低外，靶向CGRP治疗与患者报告结局改善相关，包括生活质量、功能能力和工作生产力，强调其更广泛的临床相关性。
尽管有这些进展，若干挑战仍然存在。结局定义的异质性（特别是MMDs与MHDs之间）、有限的长期数据，以及个体治疗反应的变异性， highlight 更标准化方法和更深入理解疾病表型的必要性。
未来研究应聚焦于长期有效性和安全性、直接头对头比较，以及识别预测因素以指导个体化治疗策略。
总之，靶向CGRP的单克隆抗体代表慢性偏头痛预防的基石。其整合至临床实践支持更个体化和灵活的治疗进路，并反映了偏头痛治疗中向精准医学更广泛转变。
