《Neurological Sciences》：Intracranial calcifications in DEGS1-Related Leukodystrophy: a potentially under-recognised neuroimaging feature
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DEGS1中的致病性变异编码一种对神经酰胺（ceramide）生物合成至关重要的鞘脂去饱和酶（sphingolipid desaturase），其可破坏鞘脂稳态和少突胶质细胞功能，导致髓鞘形成异常。研究人员报道了1例经遗传学确诊的DEGS1相关脑白质营养不良婴
DEGS1中的致病性变异编码一种对神经酰胺（ceramide）生物合成至关重要的鞘脂去饱和酶（sphingolipid desaturase），其可破坏鞘脂稳态和少突胶质细胞功能，导致髓鞘形成异常。研究人员报道了1例经遗传学确诊的DEGS1相关脑白质营养不良婴儿病例〔纯合变异 c.337A?>?C，p.Asn113His〕，患儿表现为异常眼球运动和早发性发育停滞，并伴有中轴性肌张力低下、严重喂养困难以及难治性癫痫，其中包括伴改良型高度节律失常（modified hypsarrhythmia）的癫痫性痉挛。脑磁共振成像（MRI）显示与年龄不相称的弥漫性髓鞘形成异常、胼胝体变薄及小脑受累。值得注意的是，磁敏感加权成像（SWI）提示小脑白质钙化，随后脑计算机断层扫描（CT）予以证实，同时还可见幕上点状钙化，这对于DEGS1相关疾病而言属于非典型表现。该病例拓展了DEGS1相关脑白质营养不良的神经影像学表型，并提示颅内钙化，尤其是小脑内钙化，可能成为先天起病（conatal onset）低髓鞘形成性疾病鉴别诊断中的潜在诊断线索。研究结果同时强调了DEGS1缺陷相关疾病的严重临床进程，包括重度发育损害、早发性癫痫及持续性喂养困难。
该文发表于《Neurological Sciences》，围绕1例DEGS1相关脑白质营养不良患儿展开病例报告与影像—遗传学分析，重点提出“颅内钙化”可能是该病一个尚未被充分识别的神经影像学特征。研究背景在于，低髓鞘形成性脑白质营养不良是一组具有显著遗传异质性的疾病，其核心病理为髓鞘形成或维持受损。DEGS1基因编码δ4-去饱和酶、鞘脂1（delta 4-desaturase, sphingolipid 1），负责催化二氢神经酰胺向神经酰胺的转化，这是鞘脂生物合成中的关键步骤。该酶功能受损后，可引起二氢神经酰胺积聚、鞘脂稳态失衡及细胞内信号转导紊乱，最终干扰少突胶质细胞（负责中枢神经系统髓鞘形成的胶质细胞）功能与髓鞘形成。既往研究已确认DEGS1致病性变异可导致低髓鞘形成性脑白质营养不良18型（HLD18），患儿多于婴儿早期起病，常见表现包括发育停滞、异常眼球运动、进行性痉挛、癫痫及严重营养不良；神经影像学通常表现为弥漫性低髓鞘形成，累及幕上与幕下结构。然而，DEGS1相关疾病的影像学谱系仍不完全清楚，尤其是是否存在具有提示价值的特殊钙化模式，尚缺乏明确描述。因此，本研究的意义在于通过精细影像学观察补充该罕见病的表型谱，从而为早期识别和鉴别诊断提供依据。
从研究设计看，研究人员对1例男性患儿进行了临床、神经影像学及遗传学整合分析。患儿样本来源为单例临床病例。主要方法包括：纵向神经系统临床评估，用于记录发育、运动、喂养、癫痫及神经功能演变；脑MRI与脑CT联合影像分析，用于识别髓鞘形成异常、胼胝体形态改变及脑实质钙化分布，其中T2
*梯度回波（GRE）与CT对钙化判断尤为关键；三联体全外显子测序（trio whole-exome sequencing, WES），用于检测致病变异并结合表型进行致病性判定。此外，研究人员结合实验室检查排除了继发性代谢性钙化、先天性感染及获得性血管性或炎症性病因。
在病例经过方面，患儿于生后6周因异常眼球运动、发育迟缓和喂养困难转诊。足月出生，孕产史无异常，但极早期即出现全面发育停滞：至8周龄尚无社会性微笑或发声。神经系统查体示多方向眼震、视觉注视缺失、中轴性肌张力低下及头控差，并证实双侧感音神经性听力损失。由于生长不良，10周龄即需鼻胃管喂养。至4月龄，患儿自发运动极少，逐渐出现肌张力障碍、肢体痉挛和阵挛，显著眼震持续存在。7月龄时出现不对称癫痫性痉挛及强直性发作，脑电图示改良型高度节律失常；使用氨己烯酸（vigabatrin）后癫痫性痉挛仅部分改善。喂养障碍持续严重，3岁时置入胃造瘘管。此后神经发育进展极其有限，并反复因伴氧饱和度下降的胸部感染住院。至6岁最近一次评估时，患儿仍为重度发育障碍，未获得躯干控制，仅能通过面部表情交流，且持续存在难治性癫痫和严重肌张力障碍，已接受姑息支持治疗。该病例总体体现出DEGS1缺陷相关疾病的重症、早发和持续进展性特征。
**Neuroimaging**
研究人员在4.5月龄时实施脑MRI，发现显著髓鞘沉积不足，累及幕上与幕下白质及脑干，提示与年龄不相称的广泛髓鞘形成异常；但内囊后肢、视辐射和下丘区域相对保留。另可见胼胝体后部轻度变薄。更具提示性的是，T2
*梯度回波（GRE）显示对称性曲线样低信号，随后经CT证实对应为曲线样及点状钙化；双侧放射冠亦见点状钙化。基于这些结果，研究人员认为，该患儿除具有DEGS1相关脑白质营养不良常见的低髓鞘形成模式外，还存在以前未被充分描述的颅内钙化表现，尤其是小脑皮质下白质对称性曲线样钙化，可能具有一定特异性提示价值。
**Genetic findings**
三联体全外显子测序鉴定出DEGS1基因纯合错义变异 NM_003676.3: c.337A?>?C，p.Asn113His，且证实为双亲来源。该变异影响DEGS1蛋白鞘脂去饱和酶结构域中的高度保守残基，该结构域对鞘脂代谢中酶的正常功能至关重要。研究人员结合临床表现与神经影像学特征，判定该变异为致病性。由此，本病例的分子遗传学基础获得明确支持，也使影像学异常能够被纳入DEGS1相关病理框架中理解。
**Discussion**
讨论部分首先指出，本例患儿表现为DEGS1相关脑白质营养不良的严重早发型表型，其核心特征包括重度发育损害、早期异常眼球运动、癫痫和严重喂养困难，这与既往报道的病例总体一致。文章提到，截至目前已有37例DEGS1相关脑白质营养不良患者被报道。本例所见p.(Asn113His)变异位于DEGS1蛋白催化结构域的高度保守位点，与既往关于错义变异或功能缺失变异可导致严重早发疾病的认识相符。
在影像学谱系方面，既往DEGS1相关脑白质营养不良常见表现包括低髓鞘形成、脑室周围白质T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号、胼胝体变薄及小脑萎缩。本例符合这一谱系中的低髓鞘形成和胼胝体变薄特征，但新增了小脑及放射冠钙化这一异常。研究人员强调，颅内钙化的鉴别诊断范围广泛，既包括获得性病因，也包括遗传性病因。在伴有髓鞘异常的疾病中，Cockayne综合征、与Aicardi-Goutières综合征（AGS）相关的干扰素病以及GM1神经节苷脂沉积症均可出现脑实质钙化，但不同疾病在钙化形态、分布及伴随系统特征方面存在差异，真正有诊断意义的并非单纯发现钙化，而是将钙化的解剖分布与形态学特征同整体影像模式和系统表型结合分析。文章据此提出，对称性小脑皮质下白质曲线样钙化可能为DEGS1相关脑白质营养不良提供新的放射学线索。
研究人员进一步指出，据其所述，本例观察到的小脑皮质下白质对称性曲线样钙化模式此前尚未见报道。虽然Pant等曾在19例患者中的4例观察到颅内钙化，但并未描述其具体形态和分布，也未提供代表性图像。因此，本研究的重要贡献在于首次较清晰地描绘了该类钙化的可能影像形态。对于其机制，文章保持谨慎，认为DEGS1缺陷导致的鞘脂代谢紊乱可能引发细胞损伤，并继发受累白质内矿物质沉积，但这一机制尚不确定。作者还提到，类似的“白质对鞘脂失调的脆弱性”也可能存在于其他鞘脂代谢病，如Krabbe病，不过后者常伴周围神经病和脑脊液蛋白升高，这有助于鉴别诊断。
研究人员还说明，本例肾功能、血钙、磷、维生素D及甲状旁腺激素水平均正常，因此继发性代谢性颅内钙化不被支持；同时，先天性感染以及获得性血管性、炎症性病因亦缺乏临床和实验室依据。基于这些排除性证据，文中认为所见钙化更可能直接与DEGS1相关病理过程有关。由此，这一影像特征在低髓鞘形成性脑白质营养不良，尤其是先天性或婴儿早期起病病例的影像学鉴别诊断中，具有潜在实用价值。
结论部分指出：对于表现为早期发育停滞、眼震、癫痫以及与年龄不相称髓鞘形成异常的婴儿，应考虑DEGS1相关脑白质营养不良的可能。颅内钙化，尤其是累及小脑白质的钙化，可能作为额外的影像学线索，进一步拓展DEGS1相关脑白质营养不良的表型谱。总体而言，这篇论文通过单病例的临床—影像—遗传整合分析，补充了DEGS1相关脑白质营养不良的神经影像学认知，提示在传统“低髓鞘形成”框架之外，还应关注特定部位和特定形态的颅内钙化，从而提高对该罕见遗传性白质病的早期识别能力。
