定量MRI髓鞘生物标志物在多发性硬化中的交叉验证与诊断效能：髓鞘质子分数(MPF)、髓鞘水分数(MWF)、大分子质子分数(MMF)及磁化转移率(MTR)的比较

《NMR in Biomedicine》：Quantitative MRI Biomarkers of Myelin: Cross-Validation and Diagnostic Performance in Multiple Sclerosis

　　

摘要：髓鞘定量磁共振成像(quantitative magnetic resonance imaging, MRI)对于理解多发性硬化(multiple sclerosis, MS)等神经疾病中的脱髓鞘与再髓鞘化过程至关重要。已有数种成像生物标志物被提出，包括髓鞘质子分数(myelin proton fraction, MPF)、髓鞘水分数(myelin water fraction, MWF)、大分子质子分数(macromolecular proton fraction, MMF)及磁化转移率(magnetization transfer ratio, MTR)，但其相互一致性尚不确定。研究人员采用近期发展的MRI技术评估这些生物标志物间的关系：用短重复时间短绝热恢复超短回波时间(short-TR adiabatic recovery ultrashort echo time, STAIR-UTE)序列测MPF，用短重复时间短绝热恢复短回波时间(STAIR short echo time, STAIR-STE)序列测MWF，用磁化转移(magnetization transfer, MT)成像测MMF和MTR。10名健康志愿者与5名MS患者在3?T临床系统上接受三维圆锥轨迹(3D cone trajectory)序列扫描。在各脑区——白质(white matter, WM)、灰质(gray matter, GM)及病灶——量化生物标志物，并进行相关性检验、组间比较与受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)分析。四种生物标志物在各组织类型中均呈强正相关(R＝0.74–0.94)。WM数值显著高于GM，MS病灶中四种生物标志物较正常表现白质(normal-appearing WM, NAWM)明显降低(p＜0.05)。ROC分析显示区分健康对照与患者具良好至优秀效能，其中MPF、MMF及B1校正磁化转移率(B1-corrected magnetization transfer ratio, MTRc)获最高准确度(曲线下面积area under the curve, AUC ≥ 0.9)。结果表明MPF、MWF、MMF与MTR提供关于髓鞘含量的趋同但各具特点的信息。虽MPF、MMF及MTRc显示出潜在诊断价值，仍需组织学验证以确立其生物学特异性并促进临床转化。

论文解读——《NMR in Biomedicine》：髓鞘定量MRI生物标志物在多发性硬化中的交叉验证与诊断效能

一、研究背景与立项依据

常规T₁加权与T₂加权MRI缺乏特异性，难以区分脑水肿、胶质增生、炎症、脱髓鞘与再髓鞘化等病理改变，尤其对多发性硬化(multiple sclerosis, MS)这一以髓鞘脱失为核心特征的神经免疫退行性疾病评估受限。为更精确表征髓鞘动态变化，基于直接髓鞘成像、髓鞘水(myelin water, MW)成像及磁化转移(magnetization transfer, MT)原理发展出的定量生物标志物——髓鞘质子分数(myelin proton fraction, MPF，反映非水相髓鞘质子信号占比)、髓鞘水分数(myelin water fraction, MWF，反映髓鞘脂质双层间捕获水占比)、大分子质子分数(macromolecular proton fraction, MMF，反映半固态大分子结合池质子分数)及磁化转移率(magnetization transfer ratio, MTR)——被陆续提出，但它们彼此间的一致性及其在病理组织中的可靠性尚未明确，且不同方法对炎症、水肿或铁沉积的敏感性差异亦未充分阐明。本研究旨在用同一批受试者、同一平台的新序列同步获取上述四种指标，系统评价其相互关联、在正常与MS组织中的差异及鉴别诊断效能，为髓鞘影像学生物标志物的临床转化提供依据。

二、主要关键技术方法与研究对象

研究人员在3?T临床MRI系统(GE?MR750)采用三维中心向外圆锥轨迹(3D center?out cone acquisition)采集数据：①短重复时间短绝热恢复超短回波时间(short?TR adiabatic inversion?recovery ultrashort echo time, STAIR?UTE)联合质子密度加权UTE(PD?UTE)计算MPF；②短重复时间短绝热恢复短回波时间(STAIR?STE)联合质子密度加权STE(PD?STE)计算MWF；③多参数MT序列结合实际翻转角成像(actual flip angle imaging, AFI)B₁场映射与可变翻转角(variable flip angle, VFA)T₁测定，经修正矩形脉冲(rectangular pulse, RP)近似双池MT模型求得MMF，并计算常规MTR(MTR₁、MTR₂)及B₁校正MTR(MTR_c)。研究对象为10名健康志愿者(年龄27±3岁，5名女性)与5例确诊MS患者(年龄55±11岁，4名女性)。图像配准后用Elastix及MATLAB生成参数图，由资深神经放射科医师手动勾画正常白质/正常表现白质(NWM/NAWM：双侧半卵圆中心、脑室周围、皮质下白质及胼胝体膝部与压部)、正常灰质/正常表现灰质(NGM/NAGM：壳核与丘脑)ROI，MS病灶参照T₂?FLAIR确认并勾画(每例8个)。统计学方法含Shapiro?Wilks正态性检验、Pearson相关分析、Mann?Whitney?U检验、配对t检验及ROC曲线分析(GraphPad Prism)。

三、研究结果

3.1 髓鞘敏感MRI图像( Myelin?Sensitive MRI Images )

STAIR?UTE与STAIR?STE图直观显示WM区MPF与MWF信号高于GM区；MT图随饱和脉冲翻转角增大(500° vs 300°)与频偏减小(2?kHz vs 50?kHz)对比增强，证实序列可敏感显示髓鞘含量分布差异。

3.2 健康志愿者定量生物标志物图( Quantitative Biomarker Maps in Healthy Volunteers )

健康人NWM区MPF约5%–8%、MWF约8%–12%、MMF约11%–13%、MTR_c约0.31–0.35、MTR₁约0.39–0.46、MTR₂约0.24–0.29；NGM区各值约为NWM的40%–50%，符合WM髓鞘更丰富的已知解剖特征。

3.3 MS患者定量生物标志物图( Quantitative Biomarker Maps in MS Patients )

MS患者NAWM各值略低于健康人NWM，NAGM与健康NGM相近，而病灶(lesion)区MPF、MWF、MMF、MTR_c等均显著低于NAWM与NWM，在参数图上呈明显低信号，可与周围NAWM及NAGM区分。

3.4 健康人与MS患者各生物标志物间相关性( Correlations Between Biomarkers in Healthy Controls and MS Patients )

合并健康对照与MS患者所有ROI数据，MPF、MWF、MMF、MTR_c两两Pearson相关系数均达显著性正值：MPF vs MWF、MPF vs MMF、MWF vs MMF、MWF vs MTR_c为高度相关(R＝0.74–0.89)，MPF vs MMF(健康人)、MPF vs MTR_c(健康人)、MMF vs MTR_c(合合并)为极高相关(R＝0.90–0.94)，说明四者趋同反映髓鞘相关微结构信息但又不完全等价。

3.5 白质、灰质与病灶生物标志物组间比较( Group Comparisons of Biomarkers Between WM, GM, and Lesions )

NWM/NAWM值均显著高于对应NGM/NAGM(p＜0.05)；NWM显著高于NAWM(p＜0.05)；病灶较NAWM与NWM均显著降低(p＜0.05)；NGM与NAGM间无显著差异。提示四种标志物均可检出MS相关的髓鞘丢失，且能分辨正常WM与MS患者NAWM的微细改变。

3.6 髓鞘敏感生物标志物ROC曲线( ROC Curves of Myelin?Sensitive Biomarkers )

区分NWM与NAWM时MPF、MMF、MTR_c的ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)≥0.9(优秀)，MWF、MTR₁、MTR₂的AUC为0.8–0.9(良好)；区分NAWM与病灶时所有标志物AUC≥0.9。MTR_c判别力始终优于未校正MTR₁、MTR₂，表明B₁场校正提升诊断准确性。

四、讨论总结与结论翻译

讨论指出四标志物强相关反映其对髓鞘含量变化的共同敏感性，但相关性强度差异提示各自受非髓鞘因素(其他大分子、水交换、铁沉积等)影响不同；MPF与MTR_c在鉴别MS与健康人中略优于MWF，可能因其还捕获了参与病理的蛋白质等大分子信号。首次证明B₁校正MTR_c较常规MTR相关性更强、诊断效能更优。研究局限含样本量偏小、健康志愿者与MS患者年龄不匹配、STAIR?衍生MPF/MWF及MTR_c缺组织学验证等，作者呼吁未来行年龄匹配分层、按MS临床亚型与病灶活动性分组及开展Luxol?fast blue(LFB)染色对照验证。

结论(Conclusion)原文翻译：

四种成像生物标志物——MPF(非水相髓鞘含量)、MWF(髓鞘水含量)、MMF(大分子含量)与MTR(磁化转移效应)——间观察到强正相关。每种标志物均对髓鞘改变具高敏感性，提示单独测量其中一种即可提供具临床价值的定量信息，但仍需进一步组织学验证以确认各生物标志物的特异性与可靠性。