综述：癌症干细胞的代谢可塑性：与器官驻留细胞的双向串扰

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：The metabolic plasticity of cancer stem cells: bidirectional crosstalk with organ-resident cells

　　

癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）被定义为具有自我更新与肿瘤传播能力的肿瘤细胞群体，其通过显著的代谢可塑性促进肿瘤起始，并参与肿瘤进展、治疗耐药及复发。尽管传统上将CSC代谢视为细胞内在特征，但不断积累的证据表明，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是决定CSC代谢状态的关键因素。多样化的基质细胞及组织特异性实质细胞群体通过依赖具体情境的相互作用，主动塑造代谢生态位，从而强化CSC的干性与适应潜能。本综述综合当前认识，阐释广泛分布的以及器官特异性的TME细胞群体如何通过双向串扰重编程CSC代谢。该框架为肿瘤内异质性与器官环境依赖性异质性，以及差异化治疗反应提供了机制基础。最后，文章讨论了通过药物再利用靶向支持CSC的代谢生态位这一新兴潜力，并强调具备情境感知能力的代谢干预是克服CSC驱动治疗耐药的务实策略。

Introduction

文章首先指出，肿瘤是由多层级细胞群体构成的异质性生态系统，而癌症干细胞（CSCs）凭借遗传、表型和功能层面的高度可塑性，驱动肿瘤起始、转移进展、治疗耐药和复发。作者在定义层面强调，由于缺乏适用于不同肿瘤类型及器官的统一标志物，CSC更适合被操作性界定为兼具自我更新能力并能在微环境或治疗压力下维持足够可塑性的肿瘤细胞群体。在诸多功能特征中，代谢可塑性被视为贯穿疾病全过程的核心支柱，使CSC能够在多样化肿瘤微环境（TME）中实现适应与存活。基于此，靶向CSC代谢被提出为具有吸引力的治疗策略，尤其药物再利用因其安全性特征明确、成本较低、可及性高且适于长期使用而具有转化优势。然而，现有代谢抑制剂在不同肿瘤中的抗癌效应差异显著，且常表现出脱靶机制，提示仅从肿瘤细胞内在代谢出发并不足以解释疗效差异。作者据此提出，肿瘤内异质性与器官环境依赖的异质性共同决定治疗反应，而CSC与基质细胞、组织特异性实质细胞之间的代谢互作是其中关键。

Ubiquitous TME cell types that drive intratumoral metabolic heterogeneity

本节聚焦于广泛存在于多数实体瘤中的共同TME细胞类型，指出这些细胞一方面在全身范围内普遍分布，另一方面又可适应局部肿瘤环境，从而共同建立TME的代谢框架，并通过空间组织、代谢应激与细胞互作持续重塑局部代谢生态位。作者强调，与传统整体肿瘤研究关注某单一代谢通路是否促进肿瘤生长不同，以CSC为中心的研究更强调代谢程序与干性程序的整合。因此，即便是普遍存在的TME细胞类型，其对CSC代谢的影响也具有明显的情境依赖性。本节以双向视角展开：一方面考察CSC如何重编程TME细胞代谢，另一方面考察TME如何反向调控CSC代谢与细胞状态，由此构建CSC–TME相互依赖的代谢架构。

Immune microenvironment

该部分总述免疫微环境是CSC代谢生态位的重要组成部分。作者指出，CSC可通过营养竞争、乳酸积累、精氨酸耗竭及代谢屏障构建等方式重塑免疫环境，削弱抗肿瘤免疫并维持自身存活。同时，免疫细胞及其代谢状态又可反向影响CSC的干性、上皮–间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）与治疗反应。因此，免疫抑制并非单纯的信号转导结果，而是深度嵌入CSC主导的代谢重编程过程之中。

Tumor-associated macrophages (TAMs)

作者指出，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是最典型的CSC代谢互作对象之一。处于缺氧、侵袭或免疫调节状态的CSC常偏向糖酵解并产生大量乳酸，乳酸丰富的TME促进巨噬细胞通过丙酮酸–氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）途径增强氧化代谢，从而偏向M2样极化并促进免疫逃逸。在酸性环境及粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子作用下，这种重编程还可形成兼具炎症性与促肿瘤性的TAM表型。除乳酸外，乳腺CSC分泌的巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）及CSC来源外泌体也可直接调控TAM代谢酶和信号通路。反过来，TAM通过白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和信号转导及转录激活因子3（STAT3），促进CSC维持、EMT、转移潜能和耐药。更进一步，TAM还可通过改变脂肪酸（fatty acid，FA）利用、精氨酸–多胺代谢轴以及氧和营养可用性，塑造有利于CSC存活和干性的代谢条件。作者据此认为，CSC来源的代谢信号常常位于TAM重编程的上游。

Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)

关于肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs），作者强调CSC通过代谢竞争与免疫排斥实现免疫逃逸。KRAS驱动肿瘤中糖鞘脂合成激活可帮助CSC逃避免疫识别，而QSOX1等酶诱导的细胞外基质交联可形成物理性屏障，阻碍CD8⁺ T细胞进入静息CSC生态位。CSC及邻近TAM分泌精氨酸酶I耗竭局部L-精氨酸，抑制T细胞活性，同时增强脯氨酸合成和胶原沉积，进一步下调T细胞受体表达。另一方面，TME中的代谢因素也可借由免疫系统间接调控CSC，例如膳食半胱氨酸可促进CD8⁺ T细胞释放白细胞介素-22，从而增强干细胞活性。作者还指出，乳酸积累、酸化及免疫细胞易感铁死亡（ferroptosis）等因素共同削弱先天与适应性免疫，支持CSC持续存在。

Endothelial cells (ECs)

作者认为内皮细胞（endothelial cells，ECs）与CSC之间存在显著的代谢互作。缺氧TME中的增强糖酵解与乳酸积累为内皮激活和血管生成提供基础，且CSC与血管EC均高度依赖糖酵解维持功能。乳酸经单羧酸转运体（monocarboxylate transporters，MCTs）进入EC后，可激活NF-κB–IL-8信号及缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α通路，促进EC增殖、迁移和血管可塑性。除糖代谢外，CSC驱动的脂质代谢重编程也可改变EC行为，例如在胶质母细胞瘤中，CSC特异性组胺分泌和脂质衍生介质可促成异常但高度适应性的血管网络。反向来看，EC并非被动结构成分，而是活跃的代谢生态位细胞；肿瘤内脂质谱异质性与微血管结构差异相关，内皮代谢状态异质性也与器官特异性的CSC表型和转移倾向相关。由此可见，单独靶向血管或单独靶向CSC可能均不足够，联合针对血管代谢与CSC代谢可塑性或更具意义。

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) and mesenchymal stem cells (MSCs)

本节指出，癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）和间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是CSC重塑基质区室的重要受体。CSC可通过Notch、Wnt、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、白细胞介素-1、NF-κB及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等发育性和炎症性通路，将成纤维细胞和MSC重编程为促肿瘤伙伴。乳酸在此过程中不仅是代谢副产物，更可作为依赖HIF-1α的旁分泌信号激活CAF，而CAF又可“回收”CSC来源乳酸，维持纤维化和免疫抑制性TME。在白血病中，骨髓MSC可通过维持线粒体OXPHOS、三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环活性及谷胱甘肽（glutathione，GSH）依赖的抗氧化防御，帮助CSC在化疗压力下存活。MSC来源外泌体递送特定微小RNA同样可增强CSC干性与致瘤潜能。总体而言，作者将CSC视为代谢组织者，其通过持续重编程CAF和MSC，建立自我强化的基质生态位。

Organ-specific TME cell types refine tissue-dependent metabolic heterogeneity

在共性TME细胞之外，作者进一步提出器官特异性微环境细胞可在组织依赖的层面精细化CSC代谢异质性。不同器官中的特化基质细胞和实质细胞提供情境化代谢信号，影响肿瘤细胞适应、CSC状态以及器官层面的肿瘤行为。因此，若忽略器官背景，仅从统一代谢脆弱性角度理解CSC，往往难以解释不同肿瘤部位的显著差异。

Neurons

作者综述了神经元及神经成分与CSC之间的相互作用。CSC可主动诱导神经发生与轴突发生，通过神经营养及轴突导向信号吸引神经纤维，并利用NGF–Trk、Wnt及炎症相关发育通路协调肿瘤神经支配。代谢信号也可嵌入其中，例如膳食棕榈酸诱导癌细胞发生表观遗传重编程并增加galanin分泌，继而激活肿瘤内施旺细胞，形成支持转移的促再生细胞外基质。反过来，神经输入可通过neuroligin-3激活PI3K–mTOR等连接生长控制与合成代谢的关键信号，促进胶质母细胞瘤增殖与干性；肿瘤细胞还可通过缝隙连接和突触样结构整合进神经环路，强化未分化转录程序。作者据此认为，神经调控构成连接CSC适应性与肿瘤侵袭性的独特轴线。

Glial cells—astrocytes and microglia

在脑肿瘤特别是胶质母细胞瘤中，星形胶质细胞和小胶质细胞是核心器官驻留生态位细胞。作者指出，CSC周围常富集胶质谱系细胞，这些细胞进入反应性状态后伴随显著代谢重编程。反应性星形胶质细胞通过改变营养物质利用和代谢信号促进肿瘤侵袭与免疫抑制，并向肿瘤提供谷氨酰胺和胆固醇，同时调控ABCA1介导的胆固醇外排，支持CSC生存。小胶质细胞则通过糖酵解与线粒体途径重塑维持激活和功能灵活性；肿瘤内在改变如IDH1突变还可进一步偏移小胶质细胞的免疫与代谢程序。ABC转运体调控、代谢竞争以及胶质细胞与CSC间代谢物交换，被认为与治疗耐药和干性维持相关。该部分强调，脑肿瘤中胶质来源代谢支持对维持CSC状态具有支配性作用。

Hepatic parenchymal and stromal cells

在肝细胞癌及相关肝脏肿瘤环境中，作者描述了CSC与肝实质和基质细胞之间的多层次代谢互作。肝CSC可释放富含miR-21等微小RNA的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），被肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）摄取后促使其活化为CAF样表型；活化HSC进一步分泌促血管生成和促纤维化细胞因子。胆道EC也可被CSC通过JAG1-Notch、肿瘤坏死因子及白细胞介素-6信号诱导进入炎症性和祖细胞样状态。反向而言，活化HSC分泌periostin并沉积富含胶原和层粘连蛋白的细胞外基质，形成僵硬且缺氧的生态位，支持CSC静息、化疗耐受和肿瘤起始能力。HSC来源EV，如棕榈酰化己糖激酶1，可增强CSC糖酵解、增殖和迁移；胆道EC则可通过谷氨酰胺依赖的补料作用（anaplerosis）支持线粒体代谢和治疗耐药。作者由此提示，肝脏特异性代谢生态位可能深刻影响代谢靶向治疗反应。

Pancreatic stromal cells

在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，CSC依赖由胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）和CAF组成的基质生态位以应对严重营养匮乏。摄取乳酸的PDAC细胞可通过MCT1支持线粒体OXPHOS并促进球体形成和肿瘤生长；CSC还可通过SHH、TGF-β和活性氧（reactive oxygen species，ROS）诱导PSC自噬，使PSC来源丙氨酸进入丙酮酸–TCA循环，降低对葡萄糖和谷氨酰胺的依赖并支持自我更新。同时，PSC和CAF增强糖酵解并分泌乳酸，而CSC将其再利用为氧化燃料，形成类似反向Warburg效应的代谢体系。胶原丰富的细胞外基质还可提供脯氨酸以支持TCA通量和氧化还原平衡，并与酸性TME及免疫抑制通路共同维持PDAC中的CSC生态位。

Tumor-associated adipocytes (TAAs)

作者指出，肿瘤相关脂肪细胞（tumor-associated adipocytes，TAAs）通过调控脂质流动和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）深刻塑造CSC状态，在乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌中尤为突出。富脂肪细胞生态位与更高干性、侵袭性和不良预后相关，而肥胖和高脂饮食可进一步放大这些效应。以CSC为中心看，CSC可通过白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和TGF-β等炎症和应激信号将周围脂肪细胞重塑为TAA，诱导脂解、脂滴动员和脂肪酸输出；从脂肪细胞到CSC，释放的脂肪酸经CD36和FABP4摄取，并进入依赖CPT1A的FAO，支持OXPHOS、氧化还原稳态及葡萄糖匮乏条件下存活。脂肪细胞来源脂肪因子、基质金属蛋白酶及代谢中间产物还可激活Wnt/β-catenin和AMP活化蛋白激酶等干性相关通路，并增强谷氨酰胺利用和GSH依赖的应激耐受。

Alveolar ECs

在肺转移生态位中，作者特别强调肺泡上皮细胞，尤其肺泡2型细胞（alveolar type 2，AT2）的作用。AT2细胞既承担特化肺泡上皮功能，又具有显著可塑性和干细胞样特征。多种体内转移模型显示，转移癌细胞与AT2细胞空间共定位，并伴随癌细胞干性特征增强及AT2状态重编程。机制上，CSC来源Wnt和TGF-β可诱导AT2重编程，而AT2又通过Wnt3a或Notch相关信号支持CSC存活和扩增。代谢方面，AT2分泌肺特异性脂质如二棕榈酰磷脂酰胆碱（dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC）和磷脂酰甘油，这些脂质可被CSC经CD36、FABP4和FATP2等转运体摄取，潜在增强FAO和OXPHOS，从而促进肺定植过程中的适应能力。

Bone and muscle contexts

作者进一步将视野扩展至骨和肌肉环境。在骨微环境中，肿瘤相关酸化和乳酸积累可通过乳酸摄取与氧化代谢促进破骨细胞激活，同时抑制成骨细胞活性，形成有利于转移生长和干样程序的溶骨性生态位。相较之下，肌细胞作为直接CSC生态位伙伴的证据有限，但骨骼肌在全身代谢物平衡中具有重要作用；在癌症相关恶病质等代谢应激情况下，肌细胞来源乳酸、丙氨酸和谷氨酰胺进入循环营养池，可能间接增强肿瘤代谢可塑性和干样适应能力。

Other epithelial and parenchymal metabolic niches

对于其他上皮和实质代谢生态位，文章概述了若干补充例证。在肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）中，肾小管上皮区室与肿瘤细胞的代谢重编程表现为糖酵解增强和乳酸积累，形成由MCT4输出、MCT1摄取的乳酸穿梭，以支持氧化代谢和干样适应性。透明细胞RCC中，肿瘤相关周细胞分泌蛋氨酸可促进CSC存活与干性。在肠上皮中，潘氏细胞和肠上皮细胞构成经典干细胞生态位，通过Wnt3a和表皮生长因子信号维持肠干细胞及CSC；与此同时，活性氧（ROS）调控和饮食响应性酮体信号等代谢因素可支持FAO与OXPHOS，并在传统生长因子通路之外强化干性。

Targeting the CSC-supportive metabolic niche through drug repurposing

最后，作者讨论了通过药物再利用靶向支持CSC的代谢生态位。文章指出，临床与实验研究均表明，CSC在葡萄糖、脂质、氨基酸代谢及氧化还原调控之间具备高度切换能力，这既构成其耐药基础，也暴露出可干预脆弱性。大量临床试验已将代谢相关术语纳入癌症研究，且越来越多研究不再将代谢视为孤立的癌细胞过程，而是置于包含TAM、CAF、神经元和TAA等成分的肿瘤生态系统中考察。然而，器官特异性微环境会强烈塑造癌细胞代谢依赖性，这可能解释代谢药物再利用在临床中的疗效差异。加之临床前模型难以完整重建患者肿瘤尤其转移灶的代谢景观，且CSC易激活补救途径和替代代谢路线，故未来更可行的策略应是整合器官特异性代谢约束、肿瘤内在特征与微环境背景，发展精准代谢干预。作者同时强调，代谢类再利用药物更适合作为联合治疗组成部分，而非单药应用。