《JIM –?Journal of Internal Medicine》：Brain pathology in relation to somatic diseases: Exploring the body–brain crosstalk
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多项躯体疾病已被一致证实与痴呆风险升高相关，但其潜在神经病理基础仍缺乏明确表征。本叙述性综述旨在汇总常见增龄相关躯体疾病（包括心脏病、2型糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、肺部疾病及贫血）与神经病理发现的关联证据，涵盖阿尔茨海默病（Alzheimer's disea
多项躯体疾病已被一致证实与痴呆风险升高相关，但其潜在神经病理基础仍缺乏明确表征。本叙述性综述旨在汇总常见增龄相关躯体疾病（包括心脏病、2型糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、肺部疾病及贫血）与神经病理发现的关联证据，涵盖阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关病理（淀粉样蛋白与tau蛋白沉积）及非AD共病病理（包括神经元丢失、神经炎症、脑血管病变与非AD蛋白病）。研究人员通过PubMed数据库检索采用尸检数据、脑影像学或脑脊液生物标志物的人体研究，对证据进行定性综合并按强度分级。结果显示，多数纳入躯体疾病与整体神经元丢失或脑萎缩及脑血管病变存在强且一致的关联；与之相对，上述疾病与淀粉样蛋白及tau病理的关联证据有限且不一致。尚无研究系统探讨神经炎症或非AD蛋白病与躯体疾病的关联。现有证据总体提示，躯体疾病不太可能主要驱动AD病理进程，而是通过多种非AD病理过程的联合作用（尤其是脑血管损伤与弥漫性神经元丢失）导致脑损害。这些发现凸显了深化“混合性痴呆”认知的必要性，也提示痴呆研究需突破单纯脑中心视角，尤其针对具有复杂临床特征的老年群体。
引言
痴呆是由多种生物学复杂机制导致的临床异质综合征，阿尔茨海默病（AD）的神经病理标志——β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块与神经原纤维tau缠结沉积——是痴呆最常见的神经病理基础。但AD相关病理极少孤立存在，老年群体中几乎均可观察到混合病理，即AD相关改变与血管病变、神经炎症及其他蛋白病共存。全身健康对维持脑健康至关重要，大量躯体疾病已被证实与痴呆发生及前驱期阶段相关，心血管疾病与代谢性疾病是该“脑-体双向互作”的典型代表。例如，心脏病（尤其是心房颤动与心力衰竭）被一致证实与轻度认知障碍及临床痴呆的快速进展相关，且患病个体痴呆确诊后生存期更短。这些关联的生物学机制可能涉及血管功能障碍、系统性炎症与慢性缺氧等多重过程，可通过基本独立于经典AD病理的通路导致神经元损伤与认知下降。部分研究曾假设此类疾病可加速AD样进程（包括Aβ蓄积），如一项尸检研究发现冠状动脉疾病与更高的斑块及缠结负荷相关，也有更广泛证据支持Aβ沉积与血管病理之间存在关联。然而，尽管上述躯体疾病在老年人中高发且与痴呆的临床表型相关，其与潜在神经病理基础的关联仍不明确，尤其尚不清楚这些疾病主要贡献于AD相关病理、非AD脑改变还是二者兼具。阐明躯体疾病与神经病理改变的关联有助于推进痴呆病理生理学认知，助力预防与治疗策略开发，并优化人群分层与预后判断。本综述旨在通过定性综合与评估现有证据，明确常见增龄相关躯体疾病与痴呆神经病理基础（包括AD相关病理与非AD共病病理如血管损伤、神经炎症及非AD蛋白病）的关联，通过聚焦采用尸检与生物标志物终点的人体研究，厘清全身健康如何参与老年人群痴呆发生的神经生物学过程。
方法
本研究为叙述性综述，预设躯体疾病范围并系统检索相关证据。纳入的躯体疾病基于两项标准选择：（1）晚年患病率较高；（2）既往有充分证据证实其与认知下降和/或临床痴呆诊断相关，具体包括心脏病（含心力衰竭、心房颤动与缺血性心脏病）、2型糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、肺部疾病与贫血。纳入的神经病理结局覆盖广泛，包括Aβ沉积与神经原纤维缠结，以及非AD共病病理，如神经元丢失、神经炎症或小胶质细胞表型改变、脑血管病变与其他蛋白病（如α-突触核蛋白与43 kDa反式激活应答DNA结合蛋白[TDP-43]聚集体），上述过程因常与AD相关病理共存并参与痴呆临床表型而被纳入。研究人员在PubMed数据库中采用MeSH词与自由词组合开展靶向检索，例如针对慢性疾病使用“肾脏疾病”[Mesh]、“慢性肾脏病”“CKD”等，针对神经病理特征使用“脑血管病变”“白质病变”“TDP-43”“神经炎症”“路易小体”“蛋白病”等。纳入标准为已发表的人类研究，语言限定为英语，研究类型包括尸检/尸体解剖研究与采用生物标志物终点的研究（涵盖神经影像学[淀粉样蛋白PET、tau PET、FDG-PET与MRI]与脑脊液[CSF]生物标志物检测）。鉴于覆盖主题广泛，本综述未设定为系统评价，旨在提供现有证据的结构化综合。检索截至2025年7月，证据强度分级参考同类叙述性与系统性综述的标准：（1）证据不确定：仅1–2项研究可用，结果不一致或冲突；（2）弱证据支持：3–5项研究支持关联，阴性或零结果研究少于3项；（3）强证据：超过5项研究支持关联和/或至少1项系统评价或Meta分析，阴性或零结果较少；（4）无证据：未检索到相关研究。
证据总结
在纳入的所有躯体疾病中，与弥漫性神经元丢失或整体脑萎缩及脑血管病理的关联证据最强且最一致。
神经元丢失与脑萎缩：除肝脏疾病（现有数据有限）与贫血（结果不确定）外，多数纳入躯体疾病均存在强且一致的弥漫性神经元丢失与整体脑萎缩证据。尽管部分研究报道内侧颞叶与海马萎缩与上述慢性疾病相关，但此类区域性改变通常不超过整体脑萎缩程度。慢性肾脏病目前尚无足够研究得出AD特异性区域萎缩的结论。总体而言，多数疾病相关的脑萎缩模式提示，躯体疾病相关的神经元丢失呈弥漫性分布，并非局限于AD特异性区域，提示其为广泛性而非选择性神经病理过程。
脑血管病理：除肝脏疾病（数据有限）外，多数纳入躯体疾病均存在强且一致的脑血管病理证据。大型影像与尸检研究的汇聚结果表明，多数躯体疾病与血管性脑损伤标志物（包括白质病变、腔隙性梗死与大梗死灶）存在稳健关联，可能同时反映小血管与大血管病变过程。上述关联在不同研究设计与测量方法中均被观察到，进一步支持证据的可靠性。综合来看，脑血管损伤可能是连接躯体疾病与脑病理的关键通路之一。
β-淀粉样蛋白沉积、tau蓄积与神经原纤维缠结：躯体疾病与AD相关病理（尤其是淀粉样蛋白与tau蓄积）的关联证据仍有限且不一致。部分研究（尤其针对未治疗的2型糖尿病）报道其与淀粉样蛋白PET负荷升高或脑脊液tau/Aβ42比值改变相关，但其他大型队列研究未能验证上述发现。例如，2型糖尿病近期一项系统评价与Meta分析显示其与tau生物标志物升高相关，但与Aβ生物标志物无关；贫血研究报道其与脑脊液淀粉样蛋白水平相关，但与tau无关，另有研究则未发现贫血与淀粉样蛋白或tau PET显像存在关联；慢性肾脏病的小样本研究提示脑脊液淀粉样蛋白与tau水平可能存在改变，但更大规模的人群队列研究未重复该结果；肝脏疾病证据异质性较高，有研究描述非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与Aβ沉积存在女性特异性关联，但弗雷明汉研究参与者数据显示，无论性别， prevalent NAFLD均与Aβ及tau PET沉积无关；心脏病（尤其是心房颤动与心力衰竭）的相关研究更为广泛，慢性脑低灌注可能通过增加Aβ生成、减少其清除及增强tau磷酸化促进淀粉样蛋白与tau病理，一项尸检研究也发现冠状动脉疾病与神经炎性斑块及神经原纤维缠结密度升高相关，但当前证据整体仍呈混合状态，多项影像学、神经病理学研究及近期系统评价与Meta分析均未支持心脏病与淀粉样蛋白或tau病理存在关联，提示伴随的血管性脑损伤可能是心脏病与痴呆临床诊断关联的基础。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的Meta分析发现其淀粉样蛋白负荷升高，但肺部疾病对AD病理的影响仍需未来研究进一步明确。总体而言，当前将躯体疾病与淀粉样蛋白或tau病理关联的证据仍十分有限。
神经炎症与非AD蛋白病：目前尚未检索到系统探讨慢性躯体疾病与神经炎症或非AD蛋白病（如α-突触核蛋白与TDP-43）的研究。仅肝脏疾病（尤其是肝硬化与脂肪性肝炎）存在有限证据：既往研究显示脂肪性肝炎或肝硬化患者存在小胶质细胞表型改变、免疫细胞浸润、凋亡与神经元丢失，小脑神经炎症似乎发生于肝病早期阶段，但结果异质性高且常存在冲突，小胶质细胞的表型改变主要在肝性脑病存在时被观察到。整体而言，现有证据不足以确立躯体疾病与神经炎症过程或非AD蛋白病的明确关联。
结果解读与统一框架
基于本叙述性综述的结果可得出三项核心结论：第一，慢性躯体疾病与弥漫性神经元丢失及整体脑萎缩一致相关，且损伤范围超出AD典型易感区域；第二，上述疾病与脑血管病理（包括白质病变、梗死与微血管损伤）存在稳健且一致的关联；第三，其与AD核心病理标志（即淀粉样蛋白与tau蓄积）的关联证据仍有限且不确定。上述发现提示，躯体疾病负担可能通过至少部分独立于经典AD相关过程的机制参与脑病理进程。尽管本综述聚焦神经病理终点而非临床终点，但纳入疾病均具有高老龄化人群患病率且为已明确的痴呆危险因素。这一观察结果支持一个虽仍具推测性但合理的机制解释：躯体疾病主要通过非AD通路（尤其是脑血管损伤与弥漫性神经退行）参与痴呆发生，而非直接加速淀粉样蛋白或tau病理。纳入疾病在老年人群中高发的特征意味着，在其存在的背景下，混合脑病理更可能为常态而非例外，这强化了晚年痴呆发生中“脑-体连接”的概念。值得注意的是，脑血管损伤与弥漫性神经元丢失在多数纳入疾病中均为反复出现的特征，提示二者可能是连接全身性躯体负担与中枢神经系统损伤的关键通路。该框架并不排除AD病理的作用：即使躯体疾病不直接驱动AD特异性病理，其诱导的脑改变也可能降低现有AD病理引发临床表型的阈值，从而影响痴呆的临床表达。在此背景下，系统性疾病负担可能推动脑功能从代偿向失代偿转变，加速认知损害从临床前或前驱期向临床阶段的转化，而不一定直接驱动AD本身的核心分子特征。这一解读具有重要临床意义：其强调痴呆研究需突破脑中心范式，强化“混合性痴呆”作为晚年认知损害核心特征的认知。老年人群的痴呆并非单一致病过程的产物，而是多重神经病理与全身状况累积及交互作用的共同结果。该视角支持对老年人采取综合管理策略，将躯体疾病的预防和治疗作为痴呆风险降低的核心组成部分，干预心血管、代谢与全身健康状况不仅可减少血管性脑损伤，还可维持整体脑储备功能。
未来展望
本综述结果揭示了文献中的若干关键空白，也为未来研究指明了优先方向。首先，躯体疾病与AD核心病理标志的关联仍缺乏明确表征，现有证据不一致且异质性高。尽管本综述采用靶向检索以最大化敏感性，但因其非系统评价性质，仍可能遗漏部分将神经病理改变作为次要结局的研究，不过这一局限性难以完全解释现有证据匮乏的现状。此外，本综述限定纳入人体研究，排除了可提供机制洞察的动物模型实验，这也凸显了开展整合多模态生物标志物的纵向人体研究的必要性，以明确慢性躯体疾病是直接启动或加速淀粉样蛋白与tau病理，还是主要参与非AD脑损伤类型并修饰潜在神经病理的临床表达。其次，躯体疾病与神经炎症的关联证据极为有限。神经炎症是衰老及痴呆发生发展进展的核心机制，但目前尚不清楚全身健康是否直接影响人脑炎症过程，抑或炎症是初始且更具病理特异性的病理过程的后果。同样，尚无研究系统探讨躯体疾病与非AD蛋白病（如α-突触核蛋白或TDP-43）的关联，尽管后者在认知下降中的作用已被明确证实。填补上述空白对推进全身健康如何影响痴呆全谱神经病理改变的认知至关重要。再者，本综述聚焦尸检数据、神经影像学（MRI与PET）及脑脊液生物标志物，这些是研究与临床实践中应用最广的工具，但血液生物标志物近年已成为极具前景的替代方案，其与AD神经病理及脑脊液指标的相关性已被证实，且在临床与社区场景中均能准确预测痴呆。值得注意的是，越来越多的证据表明，本综述纳入的多种躯体疾病与血液中这些分子的循环浓度改变相关。未来需进一步明确此类改变是反映潜在病理生理过程（如对痴呆临床表达的协同贡献），还是独立于脑病理产生（如通过外周机制）。最后，未来研究需关注躯体疾病与脑病理关联的性别差异。许多躯体疾病与痴呆相关神经病理均存在显著的生物学与临床性别差异，但针对性探讨性别差异的研究十分稀缺且结果不一致。明确全身疾病是否对女性和男性的脑易感性存在差异化影响，将有助于解释痴呆轨迹的异质性，实现更精准的风险分层与晚年个体化预防策略。
临床与公共卫生意义
本综述的结果解读具有重要的临床意义，可为晚年痴呆的治疗与预防策略提供依据。传统观点认为AD是由单一错误折叠蛋白蓄积驱动的障碍，近年来抗淀粉样蛋白单克隆抗体（如lecanemab与donanemab获FDA与EMA批准）的研发是这一范式下的重要里程碑。但数据显示，仅有少数轻度或早期AD痴呆患者符合此类治疗资格，原因包括不存在孤立淀粉样蛋白病理或存在显著合并症。这种试验人群与现实世界患者的错配凸显了需要更广泛、更精细地理解痴呆生物学，需考虑老年人群脑共病病理与全身健康状况的高发性。值得注意的是，尽管混合神经病理特征已被逐渐认可为晚年痴呆的标志，但“混合性痴呆”的正式定义仍待完善。推进基于生物学且具备临床意义的“混合性痴呆”定义，对优化患者特征刻画与开发个体化治疗策略至关重要。突破单一通路模型是提供个体化诊疗的核心，需结合靶向非AD相关病理与共病的联合策略。未来研究应聚焦于识别能够捕捉晚年痴呆临床与生物学异质性及其与全身健康交互作用的生物标志物组合，这对将近期治疗进展转化为具有复杂临床特征老年群体的实际获益至关重要。同时，本综述的发现也对痴呆预防具有指导意义。若慢性躯体疾病主要通过加速弥漫性神经元丢失与脑血管损伤发挥作用，而非直接诱导AD病理，那么预防、延迟或优化管理此类疾病将成为维持晚年脑储备功能的核心策略。这一视角强化了多模式预防策略作为痴呆预防基石的潜力，即通过优化心血管与代谢危险因素管理，结合体力活动、营养优化与戒烟等生活方式干预，可减轻加速性脑衰老，最终降低痴呆风险并延迟发病。此类策略很可能成为晚年痴呆防治的核心，尤其适用于混合脑病理普遍、高龄人群临床特征复杂的场景。
结论
综上，本综述阐明了全身健康如何塑造衰老过程中的脑完整性：现有证据一致表明慢性躯体疾病与弥漫性神经元丢失及脑血管损伤相关，但与AD特异性病理的关联有限且大多不确定。这些发现支持一个模型：躯体疾病并非淀粉样蛋白或tau蓄积的直接驱动因素，而是通过降低脑储备功能、加速潜在神经病理临床表达的修饰因子发挥作用。这一脑-体视角强调需突破单纯的脑中心范式，并强化了“混合性痴呆”作为老年阶段核心特征的认知。推进这一视角对优化风险分层、完善预防策略及指导开发更具包容性、更符合临床实际的老年复杂健康特征人群治疗策略至关重要。
