Rh(I)催化P(III)导向联芳基膦与马来酰亚胺的C–H烷基化反应

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Rhodium(I)-Catalyzed P(III)-Directed C–H Alkylation of Biarylphosphines With Maleimides

　　

摘要：研究人员披露了一种Rh(I)催化P(III)导向联芳基膦与马来酰亚胺的邻位(ortho-)C–H键烷基化反应。该转化将膦导向的C–H键烷基化拓展至活化取代烯烃，在C–C键形成过程中引入了一个立体源中心(stereogenic center)。Rh(I)/乙酸根(acetate)体系可实现多种N-烷基和N-芳基马来酰亚胺与电子性质各异的联芳基膦的高效偶联，其中包括一例克级规模实验。产物以获得两个非对映异构体(diastereoisomer)的混合物的形式得到。详细的二维核磁共振(NMR)研究与密度泛函理论(DFT)计算表明，观测到的异构现象源于新形成的立体源中心与联芳基C(芳基)–C(芳基)键受限旋转的共同作用。动力学同位素效应(kinetic isotope effect)与分子间竞争实验支持如下历程：膦导向的C–H键活化、烯烃插入Rh–H中间体以及可逆氢负离子转移(reversible hydride transfer)。总体而言，马来酰亚胺成为P(III)导向C–H键烷基化的有效偶联伙伴，并可获得具有丰富立体化学构象特征的酰胺官能化膦。

研究背景方面，过渡金属催化C–H键官能团化已成为构筑分子复杂性的重要框架，在配体设计中，催化策略可实现后期多样化修饰，减少多步支架组装并避免使用计量危险试剂。膦配体(phosphine ligand)在均相催化中起核心作用，其细微结构修饰会显著影响活性、选择性与稳健性。P(III)导向C–H键官能团化利用三价磷本征导向能力，可实现芳基及联芳基膦邻位区域选择性金属化，已发展出芳基化、烯基化、烷基化、硼基化、硅基化、酰化等转化，成为配体微调的通用工具。然而P(III)导向C–H键烷基化在烯烃适用范围上仍较有限，此前主要依赖非取代烯烃，限制了结构及立体化学多样性；取代烯烃在C–C键形成时会产生立体源中心，但因空间位阻与迁移插入及后续β-氢消除的竞争而难以兼容，仅有的少数例子如降冰片烯(norbornene)衍生物也常得到异构混合物，其结构起源（受限旋转、阻转异构atropisomerism、立体源中心形成）鲜见细致研究。马来酰亚胺(maleimide)作为活化烯烃，兼具强吸电子性、刚性酰亚胺(imide)骨架，已广泛用于N、O导向C–H官能团化，但尚未在P(III)导向C–H烷基化中探索。研究人员设想利用马来酰亚胺进行Rh(I)催化P(III)导向邻位C–H烷基化，在联芳基膦骨架上引入含酰亚胺片段，同时因联芳基轴周围空间需求增加可能产生受限旋转相关的非对映异构现象。该论文发表在《Advanced Synthesis & Catalysis》。

关键技术方法上，研究人员采用条件优化筛选包括Rh源（如[RhCl(C₂H₄)₂]₂、[Rh(OAc)(COD)]₂等）、添加剂（羧酸盐如KOAc、KOPiv、AcOH、PivOH）、溶剂（甲苯、1,4-二氧六环、DCE、DMF、2-MeTHF）、温度与添加剂当量，以³¹P NMR内标法测定产率；底物适用范围考察不同N-取代马来酰亚胺（N-烷基、N-芳基、强缺电子衍生物）与不同电子及空间修饰的联芳基膦（包括对位取代、邻位烷基、萘基、磷代N-芳基吡咯/吲哚等），所有底物为商业可得或标准合成化合物，无特殊队列来源；机理研究采用氘标记底物（1a-d₅）进行动力学同位素效应(KIE)的一锅实验与α/β位氘掺入分析，电子富/贫联芳基膦间分子间竞争实验获取电子效应偏差，结合文献提出催化循环；结构表征使用¹H、¹³C、³¹P NMR及HSQC、HMBC、COSY、NOESY等二维核磁共振区分非对映异构体构象，单晶X射线衍射确认邻位烷基化区域选择性；理论计算在DFT水平做松弛二面角扫描(relaxed dihedral scan)分析联芳基C(sp²)–C(sp²)与芳基–马来酰亚胺C(sp²)–C(sp³)旋转能垒；后官能团化以产物3g的芳基溴进行Sonogashira偶联验证兼容性。

2 Results and Discussion：研究人员首先以PhJohnPhos(1a)与N-甲基马来酰亚胺(2a)为模型底物优化条件，发现[RhCl(C₂H₄)₂]₂（2.0 mol%）与KOAc（0.25 equiv）在甲苯80°C最优，NMR产率95%，分离产率88%，克级放大得82%收率（1.09 g）；其他Rh源如[Rh(OAc)(COD)]₂、[RhCl(COD)]₂次之，非Rh金属（Ru、Pd、Ir、Co）无效；AcOH、KOPiv效果次于KOAc；甲苯远优于极性溶剂；无KOAc产率下降；产物3a呈两³¹P NMR信号（δ=–14.6与–15.1 ppm），非对映异构比(dr)约22:78；尝试Feringa型手性配体未实现立体控制。底物范围显示，N-烷基马来酰亚胺（乙基、丙基、异丁基、叔丁基）耐受好，产率78%–94%，dr约20:80–1:99；N-芳基马来酰亚胺（苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基）效率降低，dr敏感依赖于N-取代基电子效应（苯基dr≈1:99，取代芳基dr≈20:80）；更强缺电子底物（N-COOMe、马来酸酐）不反应。联芳基膦方面，对位富电子取代（OMe、t-Bu）给出81%、48%产率；中性或吸电子基（F、COOMe）产率降至58%–43%；邻位烷基取代（MePhos类）因环金属化(cyclometallation)位阻产率降至24%、17%、45%（DavePhos 27%）；磷代N-芳基吡咯/吲哚、萘基取代分别得45%、57%、高产率萘基产物3s；除3s（单一³¹P信号）外均为非对映异构混合物（dr≈30:70–17:83），对位电子效应对dr影响小，萘基增强联芳轴受限旋转从而影响非对映选择性；CyJohnPhos（强σ给电子、大位阻）不反应。为阐明非对映异构起源，研究人员对3a做详细NMR：¹H/¹³C全归属确认烷基化碳形成新的立体源中心（外消旋），NOESY显示主要异构体中马来酰亚胺β-H与膦芳环meta-H及马来酰亚胺芳环ortho-H有NOE相关，α-H只与马来酰亚胺芳环质子相关，表明膦取代基与马来酰亚胺片段同面；次要异构体β-H仅与马来酰亚胺芳环ortho-H相关，α-H与膦芳环meta-H及马来酰亚胺芳环ortho-H相关，对应膦与马来酰亚胺反面；说明非对映异构来自中心手性（烷基化碳）与联芳轴轴向手性(axial chirality)组合导致的不同空间排布。DFT松弛二面角扫描表明联芳C(sp²)–C(sp²)旋转能垒约20–30 kcal·mol^?1，常温下构型稳定（阻转异构特征）；芳基–马来酰亚胺C(sp²)–C(sp³)旋转能垒仅～5–10 kcal·mol^?1，为动态旋转而非稳定轴。机理实验：KIE（1a vs 1a-d₅）得k_H/k_D=1.6，表明C–H裂解参与决速但不唯一决速步；竞争产物中α位约23%、β位约62%氘掺入（校正氘底物分数后），提示可逆氢负离子转移。电子富（1i）与贫（1l）膦竞争得3i/3l=1.27，略偏好富电子底物，支持P(III)导向C–H氧化加成至低价Rh(I)中心。研究人员提出催化循环：KOAc促进Rh二聚体解离得单体Rh(I)乙酸根，配位联芳基膦得A；P(III)导向C–H裂解得Rh–H中间体B；马来酰亚胺配位后顺式(cis)迁移插入Rh–H得烷基–Rh C；该中间体可发生可逆β-氢消除/再插入（解释氘分布）；最后还原消除得烷基化膦3并再生Rh(I)。反应混合物中存在多种L型配体（底物、产物、乙酸根、溶剂），可能分布多个Rh配合物。后官能团化以3g（含芳基Br）进行Pd催化Sonogashira偶联得92%产率，dr不变（20:80），表明联芳膦骨架立体化学完整性在偶联中保持。

3 Conclusion：研究人员总结，该工作确立马来酰亚胺作为P(III)导向Rh(I)催化联芳基膦邻位C–H烷基化的有效偶联伙伴，弥补了取代烯烃底物局限；条件温和、添加剂少，适用广范围马来酰亚胺与联芳基膦，直接获得酰胺官能化膦；产物一致呈非对映异构混合物，NMR与DFT表明稳定轴向元素在联芳C(sp²)–C(sp²)键，芳基–马来酰亚胺C(sp²)–C(sp³)键为动态；新C–C键形成产生立体源中心，邻位马来酰亚胺取代增加联芳轴位阻并限制旋转；机理实验支持Rh(I)介导途径中P(III)导向C–H活化具动力学相关性，嵌入可逆氢负离子转移序列；研究拓展了P(III)导向C–H官能团化的合成范围与立体化学认知，突出烯烃衍生构象限制在膦配体后期多样化中作为未被充分挖掘的立体复杂性来源。